乳酸及组蛋白乳酰化在疾病中的调控作用机制

[摘"" 要]"" 乳酸自发现以来一直被认为是缺氧产生的糖酵解废物。乳酸是代谢过程中的重要中间体，作为生物功能调节因子，通过“乳酸穿梭”方式参与肿瘤、炎症、创伤修复等疾病过程。乳酸作为信号分子还参与多种表观遗传修饰，如组蛋白乳酰化修饰。组蛋白乳酰化修饰可促进巨噬细胞从经典活化型（M1型）向替代活化型（M2型）转化，参与多种疾病的发生发展，包括肿瘤增殖、神经兴奋、炎症损伤等。本研究对乳酸及组蛋白乳酰化的研究进展进行综述，为今后的研究提供参考和方向。

[关键词]"" 乳酸；乳酸穿梭；组蛋白乳酰化；癌症；巨噬细胞

[中图分类号]"" Q591"""""""""""""" [文献标志码]"" A"""""""""""""" [文章编号]"" 1674-7887（2024）06-0561-05

The regulatory mechanisms of lactic acid and histone lactylation in diseases*

YANG Shujie1， 2**， SHEN Yan1， 3"""""""" （1Medical School of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Department of Intensive Care Unit， the People s Hospital of Rugao; 3Department of Emergency Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University）

[Abstract]"" Since its discovery， lactate has traditionally been considered a byproduct of glycolysis under hypoxic conditions. However， lactate is now recognized as a crucial metabolic intermediate that acts as a biological regulatory factor， participating in various disease processes（such as tumors， inflammation， and wound healing） through the mechanism of “lactate shuttle”. In addition， lactate functions as a signaling molecule and plays a role in multiple epigenetic modifications， including histone lactylation. Histone lactylation can facilitate the transformation of macrophages from the classically activated（M1） phenotype to the alternatively activated（M2） phenotype， thereby contributing to the progression of various diseases， including tumor proliferation， neuronal excitation， and inflammatory injury etc. This review summarizes the recent advances in the study of lactate and histone lactylation， aiming to provide insights and directions for future research.

[Key words]"" lactate; lactate shuttle; histone lactylation; cancer; macrophage

1780年，卡尔·威廉·舍勒首次在酸奶中发现了乳酸。1808年，约恩斯·雅各布·贝泽利厄斯在运动的雄鹿肌肉中观察到了乳酸的积聚，自此开启了乳酸研究的时代[1]。在研究初期，乳酸常被认为是缺氧、肌肉损伤条件下产生的代谢废物，具有加重疲劳、升高血压等有害作用[2]。事实上，乳酸作为一个碳水化合物燃料的主要来源，可与葡萄糖通过糖异生和糖酵解相互转化。乳酸还能将线粒体呼吸和糖酵解耦联，与丙酮酸作为循环中的氧化还原缓冲液，平衡细胞和组织中的NADH/NAD+比率，以满足机体对能量的需求[3]。同时，乳酸作为复杂反馈回路系统中的主要信使，具有自分泌、旁分泌和内分泌样作用，产生包括抗炎、免疫耐受、神经保护等在内的多种生物学效应[4]。此外，乳酸在表观遗传修饰上起到重要作用，如乳酸通过驱动组蛋白乙酰化调节胶质母细胞瘤的表观基因组表达，从而影响肿瘤存活[5]。2019年的一项研究[6]阐明了乳酸可以促进组蛋白赖氨酸乳酰化修饰。类似于乙酰化、琥珀酰化、丙二酰化翻译后修饰，乳酰化也参与转录的调控过程[7]。组蛋白乳酰化受乙酰化的部分酶控系统调控，如组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase， HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase， HDAC）[6]。近年来发现组蛋白赖氨酸乳酰化参与多种生物过程和疾病发生发展。

1"" 乳酸及乳酸穿梭

真核生物能量代谢过程中，葡萄糖衍生的丙酮酸进入线粒体产生乙酰辅酶A，乙酰辅酶A进入三羧酸循环，参与氧化磷酸化供能，生成二氧化碳和水，该过程每消耗1分子的葡萄糖共产生36分子的ATP。然而，在缺氧条件下，三羧酸循环受抑制，为快速供能，糖酵解途径被激活，该过程每消耗1分子的葡萄糖产生2分子丙酮酸，丙酮酸在乳酸脱氢酶作用下转化为乳酸，产生2分子的ATP[3]。乳酸作为糖酵解的最终产物，曾一度被误解为代谢废物，但在有氧条件下[4]，骨骼肌、脑、心脏和肿瘤细胞仍通过糖酵解供能，同时该过程中持续产生的乳酸还作为连接糖酵解和有氧途径的关键纽带。

乳酸是一种羟基羧酸，分子式为C3H6O3，在生理pH下可以自由解离。结构上根据碳原子的不对称性，在哺乳系统中以两种对映异构体形式存在，即左旋-乳酸（L-乳酸）和右旋-乳酸（D-乳酸）。这两种对映异构体具有相似的物理和化学性质[8]。L-乳酸是糖酵解过程中产生的主要形式，可以在人的血液和尿液中检测到，正常情况下浓度为0.1～2 mmol/L。而D-乳酸主要由甲基乙二醛通过乙二醛酶途径形成，在正常情况下血液浓度很低，只在短肠综合征、空回肠旁路术后、丙二醇中毒等特殊疾病中才能被检测到。

乳酸在多种病理生理过程中发挥关键作用[9]，包括调节能量供应、促进免疫耐受、抑制炎症和组织损伤、参与记忆形成、促进伤口愈合、加重缺血性组织损伤以及促进癌症生长和转移等。

乳酸的生物学功能发挥牵涉到细胞对乳酸的摄取和释放，该过程需借助细胞膜上的转运体受体完成。当合并炎症、肿瘤等疾病时，局部组织乳酸浓度升高，细胞通过转运体摄取乳酸，参与调节免疫反应[1]。这种跨膜迁移的过程，实现了氧化磷酸化和糖异生底物的递送以及细胞信号的传导，被称为“乳酸穿梭”[10]。“乳酸穿梭”包括“细胞内”和“细胞-细胞”两种。“细胞内”乳酸穿梭包括细胞质和线粒体之间、细胞质和过氧化物酶体之间的乳酸穿梭；“细胞-细胞”乳酸穿梭包括肌肉中白色（糖酵解）纤维和红色（氧化）纤维之间，骨骼肌和器官（如心脏、脑、肝、肾）之间，星型胶质细胞和神经元之间的乳酸穿梭。乳酸通过“乳酸穿梭”执行以下3种生理功能：（1）作为主要的能量来源；（2）作为糖异生前体；（3）作为具有自分泌、旁分泌和内分泌样作用的信号分子，并被称为“乳酸激素”。这些功能又可以被归类为代谢功能和调节功能[4]。

参与“乳酸穿梭”的转运蛋白主要是溶质载体16（solute carrier family 16， SLC16）家族中的4个成员，即单羧酸转运体1（monocarboxylate transporter 1， MCT1， 又称SLC16A1）、MCT2（SLC16A7）、MCT3（SLC16A8）和MCT4（SLC16A3），和两个钠耦联乳酸共转运体（SLC5A12、SLC5A8）[11]。其中以MCT1和MCT4的研究最多，MCT1在人体的脑、心脏、肾脏、肝脏、肠、骨骼肌等器官组织中广泛表达，对乳酸具有中等亲和力，主要功能是在产生乳酸的组织中调节乳酸跨质膜的输入。而MCT4在白色骨骼肌、星型胶质细胞、白细胞等以糖酵解作为主要代谢方式的组织和细胞中高表达，对乳酸亲和力低，主要功能是负责向细胞外空间输出乳酸[11]。整个过程中乳酸转运的驱动力主要取决于细胞内外乳酸盐浓度和pH梯度[12]。乳酸穿梭被用于一些疾病状态的理论解释。在肾组织中，近段肾小管产生的乳酸通过乳酸穿梭，运送至远端肾小管，为其提供代谢底物产能[13]。在肿瘤组织中，通过增加葡萄糖摄取、提高糖酵解相关酶的表达和活性、降低线粒体功能，从而增加了乳酸产生以及乳酸穿梭，最终达到癌基因和抑癌基因协调表达的目的[14]。

总的来说，乳酸的来源、代谢和穿梭提供了乳酸在病理生理条件下各种作用的证据。其作为能量来源、信号分子和免疫调节分子，在调节肿瘤微环境的代谢途径、肿瘤血管生成、免疫应答和细胞间通讯等方面发挥着重要作用。

2"" 组蛋白乳酰化

在真核生物中，核小体是染色质的基本单位，由146～147 bp的双链DNA和1个组蛋白八聚体包裹组成。其中组蛋白八聚体主要由H2A、H2B、H3和H4四个组蛋白各两个组成。核小体的结构并不稳定，比如在组蛋白的N-和C-末端可以连接不同酰基基团以形成表观遗传学修饰[15]。这些修饰改变了与DNA结合的组蛋白尾部的电荷和结构，从而改变了染色质的状态及随后的基因表达，整个修饰过程称为组蛋白翻译后修饰（histone post-translational modification， HPTMs）[16]。HPTMs受外部环境和代谢因子的影响，在生理和病理条件下发挥重要作用，如调节与炎症、癌症、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病和神经精神疾病相关基因的表达。HPTMs有多种修饰方式，最常见的为赖氨酸酰基化修饰，主要包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化等[15]。而组蛋白赖氨酸乳酰化修饰，作为一种新发现的组蛋白翻译后修饰方式，在多种细胞和疾病中起重要作用。

2.1"" 组蛋白乳酰化的发现"" 2019年，芝加哥大学的赵英明研究团队[6]通过HPLC-串联质谱（MS/MS）方法，在检测人类MCF7细胞核心组蛋白的实验中观察到，赖氨酸残基上存在72.021道尔顿的质量偏移，且这种偏移与乳酰基添加到赖氨酸的ε-氨基残基上引起的质量偏移相匹配。为了验证这种质量偏移系赖氨酸残基乳酰化所致，他们利用HPLC-MS/MS比较合成肽及衍生的对应物是否存在相同的化学性质，并开发了泛抗乳酰化抗体，应用免疫印迹法证实了组蛋白的乳酰化。随后的质谱分析分别鉴定了来自人HeLa细胞和小鼠骨髓源性巨噬细胞的26个和16个组蛋白的乳酰化位点，使用同位素标记的方法证实了赖氨酸乳酰化来自于乳酸。该研究还观察到组蛋白乙酰化在6 h内达到稳定状态，而组蛋白乳酰化在24 h内增加，说明这两种修饰具有不同的时间动力学。使用二氯乙酸钠和草氨酸盐分别抑制丙酮酸脱氢酶和乳酸脱氢酶的活性后，可以降低细胞内乳酸和组蛋白乳酰化水平，而利用鱼藤酮抑制线粒体呼吸链后，乳酸生成增加、组蛋白乳酰化水平显著上调，证明了内源性乳酸是决定组蛋白乳酰化水平的关键因素。同时，在缺氧状态或不同条件（如γ-IFN、脂多糖或细菌攻击）刺激的细胞中，组蛋白乳酰化在基因启动子区域富集从而直接调控基因表达，其中包括与M2型巨噬细胞表型相关的稳态基因。

2.2"" 调控组蛋白乳酰化的酶"" 组蛋白翻译后修饰受特定的酶或酶复合物调节，包括修饰酶（“writer”）、修饰结合蛋白（“reader”）和去修饰酶（“eraser”）[17]。 以组蛋白乙酰化为例，“writer”是HATs催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到赖氨酸侧链的ε位点，中和该位点正电荷。根据其序列及结构特征分为3个超蛋白家族：GNATs、p300/CBP、MYST[17]。“reader”是指特异性识别组蛋白标记的特殊结构域蛋白，读取影响下游信号的通路，并启动各种生物事件[18]。“eraser”是由HDACs使用锌辅因子（Zn2+）或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）作为共底物从赖氨酸中去除乙酰基，主要分为两大类：Zn2+依赖性HDACs和NAD+依赖性HDACs。其中Zn2+依赖性HDACs包括Ⅰ类酶（HDAC1～3， 8），Ⅱ类酶（HDAC4～7， 9～10）和Ⅳ类酶（HDAC11），Ⅰ类酶主要位于细胞核，Ⅱ类酶和Ⅳ类酶通常在细胞核和细胞质中穿梭。NAD+依赖性HDACs是由sirtuin蛋白家族SIRT1-7形成的Ⅲ类酶[16]。

类似于组蛋白乙酰化，组蛋白乳酰化也受“writer”、“reader”和“eraser”调节。乳酰化与乙酰化共用部分酶控系统，研究[19]发现，HATs家族中的p300介导了H3和H4乳酰化，HDAC1-3和SIRT1-3具有去乳酰基作用。当乳酸在细胞中积累到一定量时，“writer”被激活，将“乳酰辅酶A”作为底物转移到组蛋白赖氨酸残基上，组蛋白与乳酰基结合，改变了组蛋白与DNA分子结合的紧密程度，从而调控基因表达。随后“eraser”被激活，阻止组蛋白乳酰化产生的持久影响，并停止组蛋白乳酰化的整个循环。此外，组蛋白乳酰化和乙酰化之间存在交叉作用[6]，在脓毒症[20]、寒冷[21]刺激等情况下均检测到乳酰化和乙酰化水平升高，但在缺氧条件下，两者表达并不一致，所以两者之间不能简单地归类为协同或者竞争关系。

3"" 乳酸及组蛋白乳酰化修饰在疾病中的影响

3.1"" 肿瘤"" 肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也通常依赖于糖酵解提供ATP以快速供能，糖酵解的终产物乳酸逐步积聚，造成肿瘤微环境酸化，有利于肿瘤细胞生长。这一现象被德国科学家奥托·瓦尔堡发现，称为“Warburg效应”[22]。

除了酸化肿瘤细胞微环境外，乳酸还通过诱导组蛋白乳酰化参与肿瘤的生长。组蛋白乳酰化通过激活m6A修饰位点的阅读蛋白YTHN6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）表达促进黑色素瘤肿瘤发生，抑制组蛋白乳酰化可有效抑制肿瘤进展，说明组蛋白乳酰化水平与眼黑色素瘤的预后有关[23]。另一项实验[24]证实组蛋白乳酰化在血小板衍生生长因子受体β的启动子区域富集，并激活其转录，促进肾透明细胞癌的进展。在对非小细胞肺癌的研究[25]中发现，组蛋白乳酰化通过下调己糖激酶和丙酮酸激酶的基因表达，上调琥珀酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶的基因表达，诱导肿瘤细胞对葡萄糖的摄取。此外，组蛋白乳酰化可诱导结肠癌浸润性骨髓细胞中甲基转移酶样3表达上调，导致患者的不良临床预后[26]。

3.2"" 炎症"" 当机体发生细菌感染时，组蛋白乳酰化修饰也参与到巨噬细胞的表型转化，促进其从经典活化型（M1型）向替代活化型（M2型）转化，表达多种抗炎因子，如Arg1、TGF-β、IL-10，有助于感染的控制[27]。脓毒症中，巨噬细胞通过MCTs摄取细胞外乳酸，乳酸通过p300/CBP依赖性机制促进高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1， HMGB1）的乳酰化，乳酰化的HMGB1通过外泌体分泌和释放，从而损害血管内皮、增加血管通透性，促进脓毒症进展[20]。组蛋白乳酰化是否在脓毒症诱导的急性肾损伤疾病中发挥作用值得进一步探讨。

但也有研究[28]发现组蛋白乳酰化修饰在炎症中也存在着相反的作用，对照组和感染性休克组中均存在H3K18乳酰化，但感染性休克组乳酰化水平更高。因此，H3K18的乳酰化水平可作为感染性休克诊断和严重程度预测的潜在生物标志物。

3.3"" 肺纤维化"" 特发性肺纤维化目前尚无有效药物，确诊后平均预期寿命为3～5年。作为特发性肺纤维化发病机制中最重要的细胞之一，肌成纤维细胞引发了众多关注。在TGF-β1诱导的肺肌成纤维细胞的条件培养基以及在TGF-β1或博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluids， BALFs）中均检测到乳酸水平升高。利用培养基及BALFs处理骨髓源性巨噬细胞，可检测到促纤维化介质表达增加。进一步研究[29]认为乳酸通过诱导促纤维化基因区域中的组蛋白乳酰化，介导了肺纤维化过程，通过p300抑制组蛋白乳酰化后促纤维化基因表达水平确有所下降。

3.4"" 神经精神性疾病"" 在脑组织中，乳酸通过“星形胶质细胞-神经元”穿梭，与葡萄糖互相转化，以支持皮层神经元的氧化代谢，从而满足神经元的能量需求，并充当兴奋性、可塑性和巩固记忆等多种调节功能的信号因子，在神经精神疾病中发挥重要作用[30]。在葡萄糖缺乏的情况下，乳酸支持脑组织中的突触传递，突触传递的相关可塑性基因，如Arc、c-Fos、Zif268参与了抑郁症的病理生理[31]。慢性应激诱导的抑郁症小鼠模型中增加海马区乳酸水平有抗抑郁样作用[32]。在阿尔茨海默病（Alzheimer s disease， AD）小鼠的实验中发现，H4K12乳酰化表达增加，在糖酵解相关基因的启动子处富集并激活转录，通过增加糖酵解活性，激活糖酵解/H4K12乳酰化/PKM2正反馈环，最终加剧AD小鼠小胶质细胞功能障碍[33]，中断这种正反馈环路可改善小胶质细胞功能，为治疗AD提供了一种新思路。

4"" 总结和展望

乳酸不仅是糖酵解的终产物，同时也作为燃料能源和糖异生的底物，满足细胞和组织的能量供应。乳酸存在两种对映异构体：L-乳酸和D-乳酸，前者是糖酵解过程中产生的主要形式。乳酸在多种病理生理过程中发挥关键作用，其通过“乳酸穿梭”方式实现其代谢功能及调节功能。参与“乳酸穿梭”的转运蛋白又以MCT1和MCT4为主，前者参与乳酸跨质膜的输入，后者参与向细胞外空间输出乳酸。乳酸在表观遗传修饰也起到重要作用，新发现的由乳酸介导的组蛋白乳酰化修饰，参与多种基因调控，包括M2型巨噬细胞表型相关的稳态基因。组蛋白乳酰化与组蛋白乙酰化共用部分酶控系统，两者存在交叉作用。因此，组蛋白乳酰化在肿瘤、炎症、肺纤维化以及精神神经障碍等疾病中起到重要作用。

但关于组蛋白乳酰化及其临床影响的研究仍处于起步阶段，关于组蛋白乳酰化是否存在其他酶控系统；组蛋白乳酰化与乙酰化之间存在交叉作用，但与其他类型的翻译后修饰之间关系尚不清楚；虽已发现组蛋白乳酰化能促进巨噬细胞表型转化，在肿瘤、炎症等疾病中存在重要作用，但是否在其他疾病中发挥作用仍需进一步探索。

[参考文献]

[1]"" CERTO M， MARONE G， DE PAULIS A， et al. Lactate： fueling the fire starter[J]. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med， 2020， 12（3）：e1474.

[2]"" FERGUSON B S， ROGATZKI M J， GOODWIN M L， et al. Lactate metabolism： historical context， prior misinterpretations， and current understanding[J]. Eur J Appl Physiol， 2018， 118（4）：691-728.

[3]"" RABINOWITZ J D， ENERB？魧CK S. Lactate： the ugly duckling of energy metabolism[J]. Nat Metab， 2020， 2（7）：566-571.

[4]"" BROOKS G A. Lactate as a fulcrum of metabolism[J]. Redox Biol， 2020， 35：101454.

[5]"" TORRINI C， NGUYEN T T T， SHU C， et al. Lactate is an epigenetic metabolite that drives survival in model systems of glioblastoma[J]. Mol Cell， 2022， 82（16）：3061-3076.e6.

[6]"" ZHANG D， TANG Z Y， HUANG H， et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature， 2019， 574（7779）：575-580.

[7]"" LI X L， YANG Y Y， ZHANG B， et al. Lactate metabolism in human health and disease[J]. Signal Transduct Target Ther， 2022， 7（1）：305.

[8]"" POHANKA M. D-lactic acid as a metabolite： toxicology， diagnosis， and detection[J]. Biomed Res Int， 2020， 2020：3419034.

[9]"" CERTO M， LLIBRE A， LEE W， et al. Understanding lactate sensing and signalling[J]. Trends Endocrinol Metab， 2022， 33（10）：722-735.

[10]"" BROOKS G A. The science and translation of lactate shuttle theory[J]. Cell Metab， 2018， 27（4）：757-785.

[11]"" FELMLEE M A， JONES R S， RODRIGUEZ-CRUZ V， et al. Monocarboxylate transporters（SLC16）： function， regulation， and role in health and disease[J]. Pharmacol Rev， 2020， 72（2）：466-485.

[12]"" SUN S R， LI H， CHEN J H， et al. Lactic acid： no longer an inert and end-product of glycolysis[J]. Physiology， 2017， 32（6）：453-463.

[13]"" SHEIKH-HAMAD D. Hints for a kidney lactate shuttle and lactomone[J]. Am J Physiol Renal Physiol， 2021， 320（6）：F1028-F1029.

[14]"" SAN-MILL？魣N I， BROOKS G A. Reexamining cancer metabolism： lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg effect[J]. Carcinogenesis， 2017， 38（2）：119-133.

[15]"" BOWMAN G D， POIRIER M G. Post-translational modifications of histones that influence nucleosome dynamics[J]. Chem Rev， 2015， 115（6）：2274-2295.

[16]"" XU H W， WU M Y， MA X M， et al. Function and mechanism of novel histone posttranslational modifications in health and disease[J]. Biomed Res Int， 2021， 2021：6635225.

[17]"" ALI I， CONRAD R J， VERDIN E， et al. Lysine acetylation goes global： from epigenetics to metabolism and therapeutics[J]. Chem Rev， 2018， 118（3）：1216-1252.

[18]"" FIGLIA G， WILLNOW P， TELEMAN A A. Metabolites regulate cell signaling and growth via covalent modification of proteins[J]. Dev Cell， 2020， 54（2）：156-170.

[19]"" MORENO-YRUELA C， ZHANG D， WEI W， et al. Class Ⅰhistone deacetylases（HDAC1-3） are histone lysine del-actylases[J]. Sci Adv， 2022， 8（3）：eabi6696.

[20]"" YANG K， FAN M， WANG X H， et al. Lactate promotes macrophage HMGB1 lactylation， acetylation， and exosomal release in polymicrobial sepsis[J]. Cell Death Differ， 2022， 29（1）：133-146.

[21]"" LU J J， FU S P， DAI J， et al. Integrated metabolism and epigenetic modifications in the macrophages of mice in responses to cold stress[J]. J Zhejiang Univ Sci B， 2022， 23（6）：461-480.

[22]"" WARBURG O. On the origin of cancer cells[J]. Science， 1956， 123（3191）：309-314.

[23]"" YU J， CHAI P W， XIE M Y， et al. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma[J]. Genome Biol， 2021， 22（1）：85.

[24]"" YANG J F， LUO L， ZHAO C Y， et al. A positive feedback loop between inactive VHL-triggered histone lactylation and PDGFRβ signaling drives clear cell renal cell carcinoma progression[J]. Int J Biol Sci， 2022， 18（8）：3470-3483.

[25]"" JIANG J， HUANG D L， JIANG Y， et al. Lactate modulates cellular metabolism through histone lactylation-mediated gene expression in non-small cell lung cancer[J]. Front Oncol， 2021， 11：647559.

[26]"" XIONG J， HE J， ZHU J， et al. Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells[J]. Mol Cell， 2022， 82（9）：1660-1677.e10.

[27]"" GHARIB S A， MCMAHAN R S， EDDY W E， et al. Transcriptional and functional diversity of human macrophage repolarization[J]. J Allergy Clin Immunol， 2019， 143（4）：1536-1548.

[28]"" CHU X， DI C Y， CHANG P P， et al. Lactylated histone H3K18 as a potential biomarker for the diagnosis and predicting the severity of septic shock[J]. Front Immunol， 2022， 12：786666.

[29]"" CUI H C， XIE N， BANERJEE S， et al. Lung myofibroblasts promote macrophage profibrotic activity through lactate-induced histone lactylation[J]. Am J Respir Cell Mol Biol， 2021， 64（1）：115-125.

[30]"" MAGISTRETTI P J， ALLAMAN I. Lactate in the brain： from metabolic end-product to signalling molecule[J]. Nat Rev Neurosci， 2018， 19（4）：235-249.

[31]"" YANG J Y， RUCHTI E， PETIT J M， et al. Lactate promotes plasticity gene expression by potentiating NMDA signaling in neurons[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 2014， 111（33）：12228-12233.

[32]"" CARRARD A， ELSAYED M， MARGINEANU M， et al. Peripheral administration of lactate produces antidepressant-like effects[J]. Mol Psychiatry， 2018， 23（2）：392-399.

[33]"" PAN R Y， HE L， ZHANG J， et al. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer s disease[J]. Cell Metab， 2022， 34（4）：634-648.e6.

[收稿日期] 2023-11-14