血液炎性标志物与老年不可手术食管鳞癌患者放射治疗效果及预后的相关性研究

[摘"" 要]"" 目的：探讨血液炎性标志物在老年不可手术食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinoma， ESCC）患者放疗效果及预后中的预测价值。方法：回顾性分析2020年12月—2022年12月就诊于盐城市第三人民医院放射治疗科的71例老年不可手术ESCC患者的临床资料，采用单因素分析影响患者近期疗效的因素，绘制ROC曲线计算最佳截断值，并分析这些因素对患者生存的影响。结果：单因素分析提示治疗前中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）（P=0.021）及单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio， MLR）（P=0.023）是患者近期疗效的影响因素。绘制ROC曲线，根据约登指数最大原则得出NLR的最佳截断值是3.245（AUC=0.661， P=0.023， 95%CI：0.524～0.796），MLR的最佳截断值是0.395（AUC=0.657， P=0.026， 95%CI：0.526～0.787）。低NLR组（73.91% vs 32.00%， Plt;0.001）及低MLR组（73.68% vs 42.42%， P=0.008）患者客观缓解率明显高于高NLR组及高MLR组，且低NLR组患者的1年无进展生存率明显优于高NLR组（80.43% vs 60.00%， P=0.043）。结论：治疗前NLR、MLR可作为老年不可手术ESCC患者近期疗效的预测标志物，而仅治疗前NLR在患者生存预后中有一定的预测价值。

[关键词]"" 食管鳞状细胞癌；放射治疗；中性粒细胞/淋巴细胞比值；单核细胞/淋巴细胞比值；老年人

[中图分类号]"" R735.1"""""""""""""" [文献标志码]"" A"""""""""""""" [文章编号]"" 1674-7887（2024）06-0530-06

Correlation study of blood inflammatory markers with the efficacy and prognosis of

radiation therapy in elderly patients with inoperable esophageal squamous cell carcinoma*

JIANG Youqin**， LIANG Xu， NI Daguang， ZHU Haiwen， CHEN Weiwei"""""""" （Department of Radiotherapy， the Sixth Affiliated Hospital of Nantong University， Yancheng Clinical Medical College of Nanjing Medical University， Yancheng Clinical Medical College of Yangzhou University， Yancheng Third People s Hospital， Jiangsu 224002）

[Abstract]"" Objective： To explore the predictive value of blood inflammatory markers in radiotherapy efficacy and prognosis of elderly inoperable esophageal squamous cell carcinoma（ESCC） patients. Methods： To retrospectively analyze the clinical data of 71 elderly inoperable ESCC patients treated in the Department of Radiotherapy of Yancheng Third People s Hospital from December 2020 to December 2022. Univariate analysis was employed to identify factors influencing short-term treatment efficacy， and ROC curve analysis was conducted to calculate the optimal cut-off values. The impact of these factors on patient survival was also analyzed. Results： Univariate analysis suggested that pretreatment neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）（P=0.021） and monocyte to lymphocyte ratio（MLR）（P=0.023） were the influencing factors of patients" short-term efficacy. ROC curve analysis revealed that the optimal cut-off value for NLR was 3.245（AUC=0.661， P=0.023， 95%CI： 0.524-0.796）， and for MLR， it was 0.395（AUC=0.657， P=0.026， 95%CI： 0.526-0.787）. Patients in the low NLR group（73.91% vs 32.00%， Plt;0.001） and low MLR group（73.68% vs 42.42%， P=0.008） had significantly higher objective response rates. Additionally， patients in the low NLR group demonstrated significantly better 1-year progression-free survival rate compared with the high NLR group（80.43% vs 60.00%， P=0.043）. Conclusion： Pre-treatment NLR and MLR can be used as predictive markers of short-term outcome in elderly inoperable ESCC patients. However only pre-treatment NLR has some predictive value in patients" survival prognosis.

[Key words]"" esophageal squamous cell carcinoma; radiation therapy; neutrophil to lymphocyte ratio; monocyte to lymphocyte ratio; elderly

食管癌是危及全球人类身体健康的疾病之一，我国以食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinoma， ESCC）多见，预后差，其5年生存率仅20%左右[1]。且有研究[2]统计大约40%的食管癌患者年龄超过70岁。传统食管癌多采用手术联合术后放化疗、根治性放化疗等治疗方式[3]。近年来免疫治疗在食管癌的治疗中也展现出了令人可喜的获益[4-5]。老年食管癌患者多因伴有基础疾病等无法耐受手术治疗、高强度化疗及免疫治疗等同步治疗。因此放射治疗是老年食管癌患者的主要治疗方法之一。但目前食管癌的治疗仍缺乏有效的预测生物标志物，尤其对于部分老年食管癌群体，他们无法耐受侵入性检查，因此寻找一个简便有效的预后预测指标显得尤为重要。诸多研究[6-8]显示血液炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等在食管癌的发生发展及治疗过程中发挥重要作用。本研究采用回顾性分析方法，选取2020年12月—2022年12月在盐城市第三人民医院放射治疗科治疗的71例老年不可手术ESCC患者，分别进行单独根治性放疗或同步放化疗。检测所有患者治疗前外周血绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count， ALC）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio， MLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio， PLR），探讨其与预后的相关性，以期找到老年不可手术ESCC患者放射治疗简便的预后预测标志物，帮助广大医师辨别老年ESCC放射治疗最大获益群体。

1"" 资料与方法

1.1"" 一般资料"" 收集具有完整随访资料、接受放射治疗联合或不联合化疗的不可手术老年ESCC患者，共71例。其中男41例（57.75%），女30例（42.25%）；年龄70～92岁，平均（79.66±5.07）岁；分期：Ⅰ+Ⅱ期34例（47.89%），Ⅲ期37例（52.11%）；TNM分期：T2期4例（5.63%），T3期66例（92.95%），T4期1例（1.41%），N0期35例（49.30%），N1期36例（50.70%）；肿瘤部位：颈段+胸上段15例（21.3%），胸中段+胸下段56例（78.87%）；肿瘤长度1～10 cm，平均（5.06±1.95） cm；治疗方案：同步放化疗者18例（25.35%），单纯放疗者53例（74.65%）。本研究已经盐城市第三人民医院伦理委员会批准通过（批号：伦审-2023-23）。

1.2"" 纳入与排除标准"" 纳入标准：年龄≥70岁；体力状况（performance status， PS）评分：0～1分；病理证实为ESCC；接受根治性放射治疗；既往未接受过任何方式的抗肿瘤治疗；预期生存时间gt;6个月，按照美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）第八版TNM分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期ESCC的患者。排除标准：有远处转移的Ⅳ期患者；既往有其他恶性肿瘤病史者；合并严重的全身疾病或血液系统疾病者；存在放射治疗禁忌证者；治疗前使用过升血细胞药物者；无法获得完整的血常规数据者。

1.3"" 治疗方法"" 所有患者均采用6MV-X线行累及野调强放射治疗。根据胸部平扫及增强CT、食管造影、电子胃镜等明确原发肿瘤范围，根据胸部平扫及增强CT最短径gt;1 cm者明确转移淋巴结。大体肿瘤体积（gross tumor volume， GTV）为可见食管原发灶和转移淋巴结。临床靶体积（clinical target volume， CTV）为在GTV基础上，上下外放3 cm正常食管，四周不外放。计划靶区体积（planning target volume， PTV）为在CTV基础上，所有方向外放1 cm（近贲门处外放1.5 cm）。不进行淋巴结的预防照射。放疗剂量：50.4 Gy/28 Fx，1次/d，1周5次。正常组织限量：肺V20≤30%，心脏V40≤30%、V30≤40%，脊髓Dmax≤45 Gy。同步化疗方案根据患者病情及身体耐受情况，采用替吉奥胶囊或多西他赛/紫杉醇+铂类。其中有3例患者因出现重度骨髓抑制伴发热，在完成1个周期同步化疗后中断化疗。

1.4"" 数据收集及疗效评价"" 通过查阅患者住院及门诊病历获取患者基本信息，包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤长度、临床分期、是否化疗等。采集治疗前血检中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数等。收集患者治疗前1个月内的胸部CT、食管造影、电子胃镜及治疗后每3个月的胸部CT、食管造影。末次随访时间为2024年1月31日。根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST）1.1版本的内容和要求对疗效进行评价，分为完全缓解（complete response， CR）、部分缓解（partial response， PR）、疾病稳定（stable disease， SD）、疾病进展（progressive disease， PD）。主要研究终点：客观缓解率（objective response rate， ORR）为CR及PR患者之和占所有患者的比例，本研究以此评价近期疗效。1年无进展生存（progression-free survival， PFS）率定义为在特定方案下，患者在接受治疗后1年内没有出现疫病进展的生存比例。

1.5"" 统计学方法"" 采用IBM SPSS 27.0版本及GraphPad Prism 10.0版本进行。患者的临床基本特征采用描述性统计方法统计分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用χ2检验。ROC曲线用于确定连续变量的最佳临界值。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用Logrank检验比较组间人群的生存差异。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2"" 结""""" 果

2.1"" 影响老年不可手术ESCC患者放射治疗效果的单因素分析"" 本研究71例患者总体ORR为59.15%。将CR及PR患者定义为缓解组，SD及PD患者定义为未缓解组。对比两组患者一般临床特征，结果显示两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤长度、分期、是否化疗、治疗前ALC和PLR之间差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），两组治疗前NLR及MLR之间差异有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2"" NLR及MLR预测疗效的最佳截断值"" 绘制ROC曲线，根据约登指数最大原则得出NLR预测老年不可手术ESCC放疗效果的最佳截断值是3.245，此时AUC为0.661（P=0.023， 95%CI：0.524～0.796），灵敏度为58.62%，特异度为80.95%；MLR预测疗效的最佳截断值是0.395，此时AUC为0.657（P=0.026， 95%CI：0.526～0.787），灵敏度为65.52%，特异度为66.67%，见图1。

2.3"" 高低NLR组及高低MLR组患者一般临床特征对比"" 根据NLR最佳截断值将患者分为高NLR组（≥3.245），低NLR组（lt;3.245），对比分析两组患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤长度、分期、是否同步化疗之间差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）；同理对比高低MLR组患者之间的临床特征差异亦均无统计学意义（均Pgt;0.05），见表2。

2.4"" 高低NLR组及高低MLR组患者ORR比较"" 低NLR组患者的ORR明显高于高NLR组（ χ2=11.780， Plt;0.001），低MLR组患者的ORR亦显著高于高MLR组（ χ2=7.143， P=0.008），见表3。

2.5"" 高低NLR组及高低MLR组患者1年PFS率比较"" 所有入组患者1年PFS率为73.24%，高NLR组患者1年PFS率为60.00%，低NLR组患者1年PFS率为80.43%。对比高NLR组患者，低NLR组患者有着更优的PFS，且两者之间差异具有统计学意义（HR：2.429， P=0.043， 95%CI：0.921～6.402）；高低MLR组患者的PFS相似，两者之间差异无统计学意义（HR：1.070， P=0.880， 95%CI：0.434～2.640），见图2。

3"" 讨""""" 论

我国是食管癌高发病率国家，虽然近年来食管癌发病率有下降趋势，但总体治疗有效率仍不佳，目前不可手术食管癌仍以同步放化疗为主[9]。食管癌的发病年龄越来越倾向于老龄化，因此研究老年食管癌患者群体的优效治疗方案并找到简便有效的预后预测标志物显得尤为重要。本研究回顾性分析了影响老年不可手术ESCC患者放疗效果及预后的影响因素，结果显示治疗前NLR及MLR可作为老年不可手术ESCC近期疗效的预测标志物，但仅NLR在预测患者生存预后方面发挥作用。

目前对年龄gt;70岁的老年ESCC患者疗效预后及相关影响因素的研究数据相对较少。一项对基于替吉奥胶囊联合放疗对gt;70岁Ⅲ～Ⅳ期ESCC患者有效性的研究[10]结果显示同步放化疗患者1年PFS率为60.8%。另外一项对gt;70岁Ⅰ～Ⅳ期ESCC患者行替吉奥联合放疗的疗效分析的研究[11]结果显示患者1年PFS率为68.1%。本研究结果显示老年ESCC患者经根治性放疗联合或不联合同步化疗的总体1年PFS率为73.24%，考虑与本研究入组患者分期为Ⅰ～Ⅲ期，且47.89%为Ⅰ～Ⅱ期有关。两项回顾性研究[12-13]均表明，对于老年食管癌群体年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤长度本身并不是食管癌疗效的独立影响因素，与本研究结果一致。食管癌分期对预后有显著影响[12-13]。本研究中，肿瘤分期与近期疗效并无显著相of S-1-based chemoradiotherapy in patients 70 years and older with esophageal squamous cell carcinoma： a randomized clinical trial[J]. JAMA Netw Open， 2023， 6（5）：e2312625.

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[收稿日期] 2024-09-20