超选择性眼动脉内溶栓治疗非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞的临床观察

[摘"" 要]"" 目的：观察超选择性眼动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis， IAT）治疗非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞（non-arteritic central retinal artery occlusion， NA-CRAO）的临床特征及治疗效果。方法：回顾性分析2022年1月—2024年1月于南通大学附属医院眼科收治的NA-CRAO的患者资料，根据是否行IAT分为IAT组（38例）及保守治疗组（32例）。比较两组患者的临床特征、眼底影像特征、术后视觉恢复及随访情况。结果：共纳入NA-CRAO患者70例（70只眼），IAT组与保守治疗组患者在年龄、性别构成比等方面差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。与保守治疗组相比，IAT组患者发病至就诊时间更短，合并脑卒中病史比例更低，患侧颈内动脉中-重度狭窄及闭塞比例更低，但两组间差异无统计学意义（Pgt;0.05）。IAT组患者出院及出院1个月时视力较保守治疗组显著改善（Plt;0.05）。IAT组患者穿刺部位血肿2例，余无相关并发症发生。结论：与保守治疗相比，IAT治疗具有良好的安全性及有效性，改善了患者的视力。

[关键词]"" 视网膜动脉阻塞；非动脉炎性；动脉内溶栓；回顾性研究

[中图分类号]"" R774.1"""""""""""""" [文献标志码]"" A"""""""""""""" [文章编号]"" 1674-7887（2024）06-0519-05

Clinical observation of super-selective intra-arterial thrombolysis in the treatment of

non-arteritic central retinal artery occlusion*

CHEN Jia1**， YANG Ying2， SU Shu1， YANG Xiaowei1， LIU Jian1， SANG Aimin1 """"nbsp;"""（1Department of Ophthalmology， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Department of Ophthalmology， Wuxi No.2 People s Hospital）

[Abstract]"" Objective： To observe the clinical characteristics and therapeutic effects of super-selective intra-arterial thrombolysis（IAT） in the treatment of non-arteritic central retinal artery occlusion（NA-CRAO）. Methods： The clinical data of patients with NA-CRAO admitted to the Department of Ophthalmology in the Affiliated Hospital of Nantong University from January 2022 to January 2024 were retrospectively analyzed. According to whether IAT was performed， they were divided into the IAT group（38 cases） and the conservative treatment group（32 cases）. The clinical characteristics， fundus imaging characteristics， postoperative visual recovery situation and follow-up results of the two groups of patients were compared. Results： A total of 70 cases（70 eyes） of NA-CRAO patients were included. There was no statistically significant difference in age， sex composition ratio， or other aspects between the IAT group and the conservative treatment group（all Pgt;0.05）. Compared with the conservative treatment group， the time from onset to treatment of patients in the IAT group was shorter， the proportion of combined stroke history was lower， and the proportion of severe stenosis-occlusion of the internal carotid artery on the affected side was lower. However， there was no statistically significant difference between the two groups（Pgt;0.05）. The visual acuity of patients in the IAT group at discharge and one month after discharge was significantly improved compared with that of the conservative treatment group（Plt;0.05）. There were 2 cases of hematoma at the puncture site in the IAT group， but no other relevant complications were observed. Conclusion： Compared with the conservative treatment， IAT treatment demonstrates good safety and effectiveness， and improves the visual prognosis of patients.

[Key words]"" retinal artery occlusion; non-arteritic; intra-arterial thrombolysis; retrospective study

非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞（non-arteritic central retinal artery occlusion， NA-CRAO）是一种以急性无痛性视力丧失、相对传入性瞳孔障碍以及眼底视网膜血流不足为主要表现的眼科血管急症。尽管已经过150多年的研究，目前尚无有效的基于证据的方法来治疗这种疾病，其中只有不到20%的患者恢复功能性视力[1]。治疗措施包括保守治疗（使用血管扩张药物、降低眼压、眼部按摩等）及溶栓治疗（静脉溶栓和动脉溶栓），而保守治疗在临床应用中效果甚微[2-3]。美国心脏学会建议急性视网膜动脉阻塞患者应考虑进行急性干预即溶栓治疗[1]。目前有关NA-CRAO患者动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis， IAT）治疗后不同时期视力恢复情况的研究较少，本研究回顾性分析IAT治疗NA-CRAO患者的临床特征及治疗效果。

1"" 资料与方法

1.1"" 一般资料"" 本研究纳入2022年1月—2024年1月南通大学附属医院眼科收治的NA-CRAO患者70例70眼，均为单眼发病。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合NA-CRAO的诊断，经彩色眼底照相、光学相干断层扫描（optical coherence tomography， OCT）、荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography， FFA）检查确诊。排除标准：（1）动脉炎性或医学美容填充物注射所致CRAO；（2）单纯性眼缺血综合征；（3）合并全身免疫性或感染性疾病；（4）眼底窥不清或诊断可疑。本研究经南通大学附属医院伦理委员会审核批准（批号：2021-L103）。

1.2"" 分组及临床资料收集"" 根据入院后是否进行IAT分为IAT组38例和保守治疗组32例。收集患者的临床资料（年龄、性别），血管危险因素[高血压、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、心房颤动（简称房颤）、脑卒中等]，发病至就诊的时间，患侧颈内动脉颅外段血管狭窄程度（颈部血管超声多普勒、心脏及血管彩超），入院、出院及出院1个月时最佳矫正视力（best corrected visual acuity， BCVA）。将患者的BCVA转换为最小分辨角对数（logarithm of the minimum resolvable angle， logMAR）视力记录。颈内动脉颅外段的狭窄程度分为无狭窄、轻度狭窄（1%～50%）、中-重度狭窄（gt;50%～lt;100%）和闭塞（100%）。

1.3"" FFA检查"" 荧光素钠皮试后，在3～5 s内自肘静脉注入荧光素钠，采用超广角眼底照相设备（Mirante，日本Nidek公司）对眼底进行连续拍摄。主要观察指标包括臂-视网膜循环时间（arm-retina circulation time， A-Rct）、视网膜动脉主干-末梢荧光素充盈时间（filling time， FT）、血管渗漏情况等。

1.4"" OCT"" 采用Cirrus HD-OCT 5000（德国Zeiss公司）进行眼底扫描，观察黄斑区各层形态、黄斑区中心凹视网膜厚度（central subfoveal thickness， CST）及黄斑周围视网膜厚度。

1.5"" IAT"" 患者仰卧于数字减影血管造影检查台上，以改良Seldinger术行股动脉穿刺，经颈内动脉顺行性将微导管（MS-C26G21AS5）置于眼动脉开口（即超选眼动脉内溶栓）。经微导管缓慢注射尿激酶25万 U，再次造影示眼动脉分支末梢较前增多，拔出导管及鞘，局部加压包扎。适应证和禁忌证参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]。

1.6"" " 统计学方法"" 采用SPSS 27.0软件行统计分析。计量资料符合正态分布的以x±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和率（%）表示，采用χ 2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2"" 结""""" 果

2.1"" " 两组临床特征及眼底影像特征比较"" NA-CRAO患者眼底可见视网膜动脉纤细、闭塞，后极部视网膜灰白色水肿，黄斑呈樱桃红；OCT示视网膜神经上皮层水肿增厚，呈高反射；FFA见A-Rct延迟（gt;15 s），视网膜动脉荧光素流变细、逆行充盈、节段性充盈等，见图1。与保守治疗组相比，IAT组患者发病至就诊时间更短，合并脑卒中病史比例更低，患侧颈内动脉中-重度狭窄及闭塞比例更低，但两组差异无统计学意义（Pgt;0.05）。两组其他临床特征比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）。两组的A-Rct、CST差异无统计学意义（Pgt;0.05）。保守治疗组黄斑周围视网膜厚度较IAT组增厚，但差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2"" " 两组治疗前后视力与不良反应比较"" IAT组与保守治疗组治疗前后视力比较见表2，入院时两组视力情况差异无统计学意义（Pgt;0.05）。相较于保守治疗组，IAT组在出院时及出院1个月时视力改善明显（Plt;0.05）；出院1个月时视力较出院时改善更为明显。IAT组发生穿刺部位血肿2例，其余患者治疗及随访过程中均未发生穿刺部位血肿、颅内出血、脑梗死等并发症，也未发生眼球活动异常、眼底出血及玻璃体积血等不良反应。

3"" 讨""""" 论

视网膜中央动脉来自于颈内动脉分支之一的眼动脉，属于无吻合支的终末动脉，一旦发生阻塞，视网膜则会缺血、缺氧导致视细胞迅速死亡，造成严重的视力丧失。约95%的CRAO患者为非动脉炎性，而仅有5%为动脉炎性，作为炎症性疾病（例如巨细胞动脉炎）的一部分发生，因此本研究主要讨论NA-CRAO。

NA-CRAO具有与脑卒中相似的发病机制，属于中枢神经系统梗死的分支表现[5]，其血栓可能来自颈动脉、心脏、主动脉弓或大血管。相较于静脉溶栓，IAT更适合视网膜动脉阻塞的治疗。IAT作用于局部，药物作用靶点更为精确，显著减少了纤溶药物的剂量，治疗时间窗更长，同时降低了全身并发症的风险[6-7]。随着介入溶栓技术的发展和超选择眼动脉内微导管插管操作的成熟，国内外团队[8-10]均尝试开展超选择性IAT治疗CRAO并取得可观效果。目前主要争议点在于：（1）溶栓的时间窗尚未达成共识；（2）溶栓药物的选择存在争议；（3）缺乏IAT治疗后血管再通及视力恢复的量化评估。

CRAO静脉溶栓的最佳时间窗为4.5 h，IAT的最佳时间窗为6 h。CRAO多为单眼无痛性视力丧失，不足以引起患者的重视，存在患者就诊严重延迟的问题。W.CHAN等[11]发现仅34.25%（62/181）的CRAO患者在发病24 h内就诊，发病至就诊的中位时间达72 h，显著长于IAT的最佳时间窗。吴晓云等[12]对21例CRAO患者（平均发病32.1 h）行IAT治疗，治疗后视网膜灌注显著恢复，且48 h内溶栓效率明显高于48 h后溶栓。本研究中IAT组的发病至就诊的平均时间约37 h，溶栓后视力显著改善，与保守治疗组相比差异具有统计学意义。这得益于我院神经眼科与介入科良好的团队协作，减少了院内转诊交通耗时，实现了CRAO诊断与IAT治疗的高效流畅。根据本课题组观察，即使超过共识规定的溶栓时间窗，实施IAT治疗仍对CRAO视力预后有改善作用。本研究中IAT组患者出院时及出院1个月时视力改善趋势显著。与保守治疗相比，IAT治疗具有良好的有效性。梁安怡等[8]报道经由眼卒中绿色通道进行IAT治疗，从发病至就诊平均耗时仍长达31.86 h，远超过溶栓时间窗，而IAT治疗仍可明显改善视网膜血流灌注，有利于血供恢复。因此治疗前应对患者的全身情况及视功能进行充分评估，权衡IAT的获益和风险，而不是局限于时间窗的限制[9]。

在溶栓药物选择上，我国目前多选用尿激酶，国外首选重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA）（如阿替普酶）。尿激酶可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，故存在全身性纤溶活性增高的可能。而rt-PA是纤维蛋白选择性溶栓剂，主要针对血栓中的纤维蛋白降解，对全身性纤溶活性影响较小，但半衰期短、价格昂贵。目前可以期待的还有第三代溶栓药物，如TNK-tPA（替奈普酶），选择性溶栓的同时半衰期延长，减少药物剂量和不良反应[1， 13]。IAT治疗过程中可能发生手术并发症，如动脉夹层、血管痉挛等。本研究结果显示：IAT组患者仅出现少量并发症，2例患者穿刺部位血肿，均未造成不可逆性损害，IAT治疗具有良好的安全性。

药物剂量选择目前尚无统一方案。逯青丽等[10]根据发病时间不同对药物剂量进行相应调整，发病时间＜24 h：50万 U；发病时间24～72 h：30万 U；发病时间＞72 h：20万 U。本研究采用了统一的药物剂量25万 U，针对不同剂量对IAT效果的影响将在今后的研究中进一步观察。

尽管IAT治疗后再次造影示眼动脉分支末梢增多，很少有研究对IAT治疗后的再通程度进行量化描述。雷涛等[9]研究发现，IAT治疗后CRAO患者A-Rct、FT明显缩短。梁安怡等[8]通过光学相干断层扫描血管成像观察发现CRAO患者黄斑区神经上皮层明显增厚、视网膜血流密度降低，溶栓后CST无明显变化，视网膜浅层毛细血管及深层毛细血管密度增高。这些研究都侧面反映了视网膜动脉的再通及视网膜血流的恢复。目前有研究[14-15]通过多普勒彩色超声诊断仪进行眼部血流动力学检测获取眼动脉、视网膜中央动脉、睫状后动脉血流动力学指标观察颈内动脉狭窄对眼部血流的影响。在今后的研究中可以通过更为直观的血流动力学检查来量化IAT治疗的再通程度。

既往研究[16-17]对于CRAO患者的眼底影像学特征描述较少，本研究通过FFA及OCT对NA-CRAO患者的眼底影像学特征进行了量化描述。同时，对NA-CRAO患者的高危因素进行评估，此类患者易合并多种血管危险因素如高血压、糖尿病、高血脂、冠心病、房颤、脑卒中等。颈内动脉狭窄或闭塞易导致同侧颅脑和视网膜等下游组织发生栓塞事件[18]，本研究中NA-CRAO患者患侧颈内动脉中-重度狭窄及闭塞的比例达到30%。若在临床中遇到一过性黑朦患者，应注意辨别和诊治，可减少NA-CRAO的发生。

综上所述，IAT治疗可显著改善NA-CRAO患者的功能性视觉，且安全性较好。本研究存在局限性：（1）样本数相对较少，后续研究将继续增加病例数；（2）随访时间较短，今后研究将延长观察期；（3）溶栓的时间窗较长，今后将通过医联体建立更为完善的眼科-介入科眼卒中通道，尽力缩短时间；（4）缺乏再通程度的量化描述，今后将通过新型的眼底影像学技术及血流动力学检查对眼部血流进行量化分析。此外，需进一步研究NA-CRAO的其他治疗方式包括新型血栓溶解剂、高压氧疗法以及再通治疗联合使用新型神经保护剂等。

[参考文献]

[1]"" MAC GRORY B， SCHRAG M， BIOUSSE V， et al. Management of central retinal artery occlusion： a scientific statement from the American heart association[J]. Stroke， 2021， 52（6）：e282-e294.

[2]"" LIN J C， SONG S， NG S M， et al. Interventions for acute non-arteritic central retinal artery occlusion[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2023， 1（1）：CD001989.

[3]"" SCOTT I U， CAMPOCHIARO P A， NEWMAN N J， et al. Retinal vascular occlusions[J]. Lancet， 2020， 396（10266）：1927-1940.

[4]" "中华医学会神经病学分会， 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]. 中华神经科杂志， 2018， 51（9）：666-682.

[5]"" SACCO R L， KASNER S E， BRODERICK J P， et al. An updated definition of stroke for the 21st century： a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke， 2013， 44（7）：2064-2089.

[6]"" 许晓晗， 吴迪， 高渊， 等. 动脉内溶栓治疗视网膜中央动脉阻塞的研究进展[J]. 国际眼科杂志， 2023， 23（9）：1486-1489.

[7]"" DUMITRASCU O M， NEWMAN N J， BIOUSSE V. Thrombolysis for central retinal artery occlusion in 2020： time is vision！[J]. J Neuroophthalmol， 2020， 40（3）：333-345.

[8]"" 梁安怡， 牛勇毅， 吴乔伟， 等. 基于眼卒中绿色通道的眼动脉内介入溶栓治疗视网膜动脉阻塞的有效性和安全性研究[J]. 中华眼底病杂志， 2023， 39（6）：444-450.

[9]"" 雷涛， 王润生， 张博， 等. 不同时间窗尿激酶动脉溶栓治疗视网膜中央动脉阻塞的疗效对比观察[J]. 中华眼底病杂志， 2020， 36（10）：788-794.

[10]"" 逯青丽， 刘仲仲， 刘彤， 等. 动脉内溶栓治疗视网膜中央动脉阻塞患者的临床特征及功能性视觉恢复单中心研究[J]. 中国卒中杂志， 2024， 19（3）：273-279.

[11]"" CHAN W， FLOWERS A M， MEYER B I， et al. Acute central retinal artery occlusion seen within 24 hours at a tertiary institution[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2021， 30（9）：105988.

[12]"" 吴晓云， 李国培， 何耀强， 等. 超选择眼动脉插管溶栓治疗视网膜中央动脉阻塞[J]. 现代诊断与治疗， 2016， 27（14）：2572-2573.

[13]"" 杨新春， 温绍君， 李志忠， 等. 溶栓药物在动脉血栓栓塞性疾病中的应用及其评价[J]. 中华内科杂志， 2006， 45（6）：522-523.

[14]"" 杨茂俊， 梁岚， 罗康生， 等. 颅内段颈内动脉狭窄与眼部动脉血流状态及视网膜血管形态的相关性[J]. 国际眼科杂志， 2019， 19（7）：1182-1186.

[15]"" 李肖春， 高颖， 鲍翔， 等. 颈动脉支架成形术对缺血性眼病患者眼部血流动力学改变的临床观察[J]. 中华眼底病杂志， 2018， 34（3）：258-262.

[16]"" 雷涛， 王润生， 张博， 等. 非动脉炎性视网膜中央动脉阻塞伴同侧颈内动脉闭塞患者的眼底影像特征[J]. 眼科新进展， 2023， 43（2）：111-115.

[17]"" 逯青丽， 刘仲仲， 王静， 等. 视网膜中央动脉阻塞患者血管神经眼科特征[J]. 中华眼底病杂志， 2021， 37（10）：775-779.

[18]"" PAGE P S， KHATTAR N K， WHITE A C， et al. Intra-arterial thrombolysis for acute central retinal artery occlusion： a systematic review and meta-analysis[J]. Front Neurol， 2018， 9：76.

[收稿日期] 2024-09-19