肝硬化病人衰弱对不良健康结局影响的研究进展

沈赛娅,靳 艳,高 飞,张贤贤,王 菲,左仲琪,宋 杰,寇 洁*

1.河南大学护理与健康学院,河南 475004;2.河南省人民医院,河南省护理医学重点实验室,郑州大学人民医院

肝硬化是由多种病因引起的肝脏结构及功能障碍,是造成全球肝脏相关死亡的首要因素[1]。我国有700多万例肝硬化病人,其5年死亡率为70%～86%[2]。衰弱(frailty)是机体多系统功能衰退累积导致的一种病理生理综合征,表现为生理储备减少,对健康压力源的脆弱性增加[3],而肝硬化病人的衰弱更主要为身体上衰弱,表现为肌肉收缩功能受损,如身体功能下降和残疾[4]。衰弱不仅影响肝移植术后病人身体恢复,还会增加肝硬化病人住院、跌倒、失能以及死亡等不良健康结局的风险[5],并且因肝病慢性、进展性、不可逆的特点,对其治疗仅针对病因及并发症的控制[1],因此如何预防和改善不良预后成为医务人员关注的重点。国外多项研究表明,衰弱对肝硬化病人不良健康结局有预测作用[6-9]。本研究就衰弱对肝硬化病人不良健康结局的影响进行综述,以期提高我国医护人员对肝硬化病人衰弱和不良健康结局的重视,同时为早期预防和减少不良健康结局的发生提供参考。

1 衰弱概述

O′brien等[10]在1968年首次提出“衰弱”一词,即老年人对不良事件的过度或不恰当反应,老年人对衰弱的自我描述包含年老、绝望、脆弱、无法应对生活、需要关心和关注,没有亲朋好友相助无法支撑下去。1978年,美国首次提出“衰弱老人”,即存在可累积的多种健康问题且在日常生活中长期需要他人照料的老年人[11]。1988年,Woodhouse等[12]在研究中指出衰弱老人是指年龄超过65岁,需要依靠他人进行个人日常生活的老年人。2001年Fried等[3]认为衰弱是一个多维概念,与残疾、肌少症、营养不良、认知功能受损等都有重叠之处,但不能被其中任何一个概念所替代,而更应将其看作是多系统缺陷累积的结果。2004年,衰弱定义为老年人的一种非特异性状态,由于生理储备下降导致的机体易损性增加、抗应激能力减退,涉及多系统的生理学改变,并且增加老年人跌倒、谵妄、失能甚至死亡的风险[13]。早期在肝硬化病人衰弱的研究中,关于衰弱的定义大多借鉴老年医学领域中对衰弱的定义,直至2021年美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)首次规定了衰弱在肝硬化中的操作性定义,即肌肉收缩功能受损,主要体现在身体功能下降、功能表现下降和残疾等方面[4]。

2 衰弱与营养不良、肌少症的关系鉴别

研究表明,在肝硬化病人中,营养不良、肌少症和衰弱的发生率分别为25.1%～65.5%、24.8%～70.0%、18.0%～43.0%[4,14-15],发病率均较高,严重影响肝硬化病人的生活质量、并发症发生率及病死率,临床中特别是肝硬化失代偿病人,三者通常同时出现,并在临床实践中有重叠之处。例如,肝硬化病人出现严重的肌肉萎缩时,会被描述为“营养不良”“衰弱”“肌少症”,但将其理解为一个单独的实体有利于量身定制干预措施和靶向药物治疗[15]。2021年AASLD对肝硬化病人衰弱、营养不良、肌少症的概念进行解释及鉴别,见表1。

表1 衰弱、营养不良、肌少症的理论定义及操作性定义

营养不良是一种临床综合征,由于营养缺乏或过量引起机体组织、体型、功能、临床结果的不良改变[16],营养不良代表了从体重过低到肥胖的整个身体体质指数范围内的一系列营养障碍,而肝硬化病人自身的高代谢状态也加速了营养不良的发展[17]。营养不良导致肌肉量减少和功能紊乱而表现为肌少症和衰弱[4]。

肌少症指由于年龄增长(原发性)或疾病(继发性)导致的肌肉量、质量和功能的全面下降,继发性肌少症与营养不良及体力活动的减少有关[18]。欧洲肌萎缩工作组将肌少症定义为与跌倒、骨折、残疾和死亡不良结果增加有关的一种进行性和广泛性骨骼肌疾病,在其定义中结合了肌肉质量、肌肉力量和肌肉表现[19]。存在营养不良的肝硬化病人,通过能量补偿机制加速分解脂质和蛋白质,是肝硬化病人肌肉消耗的重要原因之一[20]。

多种因素会导致肝硬化病人营养不良,但往往表现为衰弱和/或肌少症才判断为营养不良,否则很难确定营养不良[16]。营养不良并不是导致衰弱和肌少症的唯一因素,其他因素包括肝硬化并发症、全身炎症、代谢失调、身体不活动和环境组织因素,可通过导致营养不良途径或直接途径发展为衰弱和肌少症[4]。此外,衰弱和肌少症会相互影响,肌肉收缩功能受损会加速肌肉质量的损失,反之亦然[5]。评估肝硬化衰弱的特异性工具为肝脏衰弱指数(Liver Frailty Index,LFI),包括握力、定时站立和平衡3个维度,其中握力维度构成了肌少症定义的一部分[21]。另一方面,肌少症是衰弱表现的一部分,衰弱不仅包括肌肉状况,还包括疲惫、依赖、残疾、疲劳、恢复力和心理缺陷等多方面[22]。肌肉收缩功能受损和肌肉质量的损失最终导致不良健康后果,包括肝脏失代偿、医疗保健使用增加、与健康相关的生活质量恶化、移植后不良后果和总体死亡风险增加[5]。对于肝硬化病人来说,认识营养不良、肌少症和衰弱的联系及区别,并早期识别和诊断衰弱,有助于采取有效的干预措施预防和改善衰弱,从而减少不良健康结局的发生。

3 肝硬化病人衰弱的病理生理机制

衰弱发生机制的研究在医学领域仍处于广泛探索之中,特别是关于肝硬化病人特异性衰弱的发生和发展的相关研究较少,而现有文献大多借鉴老年衰弱方面内容和合理推断[23-24]。目前神经、免疫、慢性炎症、肠道微生物在衰弱发生机制方面受到较多关注。Mehta等[25]进行了一系列认知测试,涉及视觉注意力、处理速度、执行能力、认知功能、语言能力和记忆,表明认知表现与LFI之间存在关系,对衰弱起着关键作用,并且肝性脑病的存在和伴随的高氨血症是大脑部分区域突触和线粒体功能障碍的原因,导致神经递质改变,从而引起衰弱[20]。

另一个被认为与衰弱有关的是免疫功能缺陷和慢性炎症。研究表明,病人在经历急性肝脏恶化的情况下,炎症因子白细胞介素(IL)-6和IL-8明显升高,并与失代偿性肝硬化中免疫稳态失调的生物标志物密切相关,归因于循环免疫细胞被破坏、网状内皮系统功能失调以及蛋白质稳态受损缺陷[26],临床研究还强调了炎症对LFI评估衰弱的影响,IL-6与肝硬化衰弱发生率增高独立相关[25]。

肠道微生物群的变化也与各种肝硬化相关并发症及病理生理有关,突出了肠肝轴失调在衰弱发病机制中的相关性[5]。Ponziani等[27]研究结果显示,在伴有衰弱的肝硬化病人中富集了肠道微生物标志物,提示可能由于肠道微生物群变化引起炎症和代谢变化从而引起衰弱[22]。肝硬化病人肠道中普氏栖粪杆菌水平的下降和肠杆菌科等有害细菌的增加,导致有益代谢产物减少、细菌易位和内毒素血症,最终促进衰弱的发生和发展[28]。其他与内分泌-免疫相互作用相关的机制也可能导致衰弱,但需要在肝硬化的背景下进行深入研究[29]。

4 衰弱与不良健康结局

4.1 衰弱与住院

既往研究表明,衰弱对肝硬化病人住院的影响体现在非计划住院、住院次数和住院天数[6,30-33]。非计划住院是指任何不是为进行选择性治疗(如肝细胞癌治疗、经颈静脉肝内门静脉分流术、肝移植)而计划住院的情况[30]。衰弱可增加肝硬化病人非计划住院风险,有研究发现,43.4%伴有衰弱的肝硬化病人出院后90 d内会再入院[31],衰弱与门诊病人计划外住院及住院病人出院再次住院相关[5]。Tapper等[6]针对734例肝硬化住院病人的观察性队列研究表明,衰弱指标可预测肝硬化病人的90 d死亡率、住院时间和康复需求。一项针对373例肝硬化病人为期1年的前瞻性研究[32]中,通过步态速度和握力来评估衰弱,结果显示,步态速度每降低0.1 m/s,住院天数增加22%,在调整其他协变量后,步态速度仍然具有独立相关性,提示通过步态速度测量的衰弱是肝硬化病人住院天数的独立且潜在可改变的危险因素。Sinclair等[33]针对587例肝硬化病人的单中心前瞻性观察队列研究结果显示,58%的衰弱病人和36%非衰弱病人至少住院1次,在单变量分析中,Fried衰弱指数与每年总住院天数相关,在调整其他协变量的多变量分析中仍然具有相关性,并且衰弱病人的住院次数和天数高于非衰弱病人,提示衰弱是住院和每年总住院天数的重要预测因子。衰弱也可增加肝硬化病人移植后的住院总时间,从而影响病人生活质量,增加医疗负担[34]。因此,医务工作者可通过早期筛查衰弱并及早干预,降低肝硬化病人非计划入院风险,减少住院次数和天数。

4.2 衰弱与健康相关生活质量(Health-Related Quality of Life,HRQoL)

HRQoL是衡量病人健康感知和体验的最常用指标[35],包括身体功能、症状负担、心理健康和社交等领域[36]。由于大多数肝硬化病人HRQoL较差,并与其他不良结局相关,越来越被认为是验证肝硬化病人临床试验有效性的重要指标[37]。多项研究指出,衰弱与肝硬化病人HRQoL密切相关[7,38-41]。Rabiee等[7]的研究表明,在80%的研究中,衰弱与HRQoL受损呈相关性,研究表明,衰弱是肝硬化病人早期HRQoL差的独立预测因素[38]。同样,在临床稳定的肝硬化病人中,伴有衰弱的肝硬化病人HRQoL评分更低[39]。Kok等[40]发现,在402例肝硬化病人中通过衰弱表型和LFI评估的衰弱与HRQoL损伤独立相关,并且伴有衰弱的肝硬化病人中,广泛的健康缺陷(行动能力、自我护理、日常活动、疼痛和焦虑抑郁)发生率较高[41]。同时,日本的一项针对341例肝硬化病人的研究结果也表明,HRQoL中的身体和精神失调成分与衰弱独立相关[42]。因此,通过早期识别和改善衰弱可以预测和提高肝硬化衰弱病人HRQoL。

4.3 衰弱与残疾

残疾是指从事独立生活所必需的活动方面的困难或依赖[5]。作为造成死亡负担的一个主要健康问题,衰弱已被证明与肝硬化病人并发和偶发残疾密切相关[43]。Lai等[43]采用LFI和日常生活活动能力量表(Activities of Daily Living,ADL)分别评估983例成年肝硬化病人的衰弱和活动能力,结果显示LFI每增加1分,在6个月时至少有1次ADL评分降低,且衰弱病人残疾发生率高于非衰弱时[6]。因此,LFI可用于早期识别需要额外支持以维持功能独立性的病人,及时提供帮助,预防不良事件的发生。

4.4 衰弱与死亡

多项研究[44-45]使用不同衰弱评估工具,都证实了衰弱的存在与死亡率密切相关[44-45]。Deng等[8]使用5 m步速评估113例住院肝硬化病人的衰弱情况,研究结果表明,慢5 m步速是住院肝硬化病人2年内的全因死亡率独立预测因子。同样,另一份纳入126例终末期肝病模型评分≥12分的稳定期肝硬化病人的研究表明,在48个月的随访中,衰弱病人的死亡率高于非衰弱病人(分别为68.2%和20.6%),多变量调整模型显示,衰弱与死亡率相关[46]。McCabe等[47]针对118 954例等待肝移植的肝硬化病人的衰弱研究表明,由于功能状态受损和整体力量维持不足,伴有衰弱的等待肝移植病人死亡的可能性增加97%。在单个时间点测量的衰弱可以预测肝硬化病人的死亡,但衰弱随时间的变化与死亡率也密切相关。Lai等[48]采用LFI对美国8个肝移植中心的1 093例肝硬化成人进行12个月的动态纵向衰弱测试,死亡的累计发生率随着LFI评分的增加而增加;调整其他变量后显示,LFI评分每变化0.1个单位,死亡风险增加2.04倍[95%CI(1.35,3.09)];依据每3个月LFI评分的变化量将肝硬化病人的衰弱程度分为4类:严重恶化型(16%)、中度恶化型(35%)、稳定型(23%)和衰弱改善型(26%),结果表明,无论基线衰弱程度和肝病严重程度如何,肝硬化病人衰弱的变化都与死亡率密切相关,且随着时间的推移,衰弱改善型病人的死亡风险低于衰弱恶化型。因此,临床医务工作者可通过改善衰弱来预防死亡发生和降低死亡风险,一定程度延长病人生存时间。

4.5 衰弱与其他因素

既往研究表明肝硬化病人衰弱对跌倒和抑郁有一定影响[49-50]。跌倒是肝硬化不良健康结局的一种,与HRQoL、残疾、死亡有内在关系[51]。Tapper等[49]的研究表明,椅子站立测试作为反映下半身力量和协调的一种衰弱评估指标,可以预测目前代偿性肝硬化背景下的伤害性跌倒。Cron等[50]对500例肝硬化病人进行衰弱和抑郁评估,结果表明,肝硬化合并衰弱病人更有可能罹患抑郁,且不受终末期肝病模型评分的影响,并且严重衰弱病人抑郁患病率是非衰弱病人的6倍。因此,临床医护人员可通过评估和改善衰弱预测和减少病人跌倒和抑郁的发生,并及时对有潜在抑郁风险的病人给予心理疏导。

5 小结及展望

我国在肝硬化病人衰弱领域的研究尚处于起步阶段。衰弱对肝硬化病人住院、HRQoL、残疾、死亡等不良健康结局的预测价值提示,医护人员需对肝硬化病人的衰弱引起足够重视。衰弱具有动态性和可逆性,因此准确评估和动态监测衰弱,并制定有效的干预措施改善衰弱,从而减少不良健康结局的发生。但目前国内关于肝硬化病人衰弱的研究相对较少,衰弱对肝硬化病人不良健康结局预测的相关研究也多针对国外人群,因此加强对肝硬化病人衰弱定义和内涵的理解,通过有效干预改善衰弱和通过纵向研究验证肝硬化病人衰弱对不良健康结局的影响是未来研究的方向。