塞利尼索不良事件信号挖掘与分析 Δ

陈亚轻 ，徐梦丹 ，顾航烨 ，吴君琳 ，陈 永 （.广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科，广州 50080；2.广东药科大学药学院，广州 50006；.国家药品监督管理局药物警戒技术研究与评价重点实验室，广州 50006）

塞利尼索（selinexor）是全球首个选择性核输出抑制剂，对核输出蛋白1（exportin 1，XPO1）具有高度特异性，其不与其他蛋白结合，可通过抑制XPO1 来恢复肿瘤抑制因子和细胞周期抑制因子的功能，进而诱导肿瘤细胞凋亡[1―2]。

2019年7月，塞利尼索被美国FDA批准用于治疗成人多发性骨髓瘤，2020年6月批准用于治疗成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。2021年12月，我国国家药品监督管理局批准塞利尼索联合地塞米松用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者[3]。多发性骨髓瘤发病率位列血液系统肿瘤第2 位，属于不可完全治愈的疾病，大部分患者都会复发，从而进展为难治的、复发的多发性骨髓瘤[4]。目前，已有多个指南推荐以塞利尼索为基础联合其他药物治疗多发性骨髓瘤[5―8]。由于塞利尼索在我国上市时间较短，医务人员临床应用经验相对缺乏，为减少药物不良事件（adverse drug event，ADE）的发生，减轻患者因ADE 而造成的额外经济负担，因此对其相关ADE进行分析就显得尤为重要。本研究通过挖掘美国FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据库中塞利尼索的ADE，分析了塞利尼索的ADE信号，旨在为该药的临床安全使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究通过Open Vigil 2.1 在线工具（https：//openvigil.sourceforge.net/）收集FAERS 数据库中2019 年7 月3 日至2023 年3 月31 日上报的塞利尼索ADE 报告，以“selinexor”“xpovio®”为检索词，筛选出以塞利尼索为主要怀疑药物的ADE报告，并删除与适应证相关以及重复的首选语（preferred term，PT）。

1.2 数据处理

本研究利用国际医学用语词典（MedicalDictionary forRegularlyActivities，MedDRA）（26.0）版药物ADE 术语集中的系统器官分类（system organ class，SOC）和PT进行分类统计。

1.3 数据挖掘

采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法对塞利尼索的风险信号进行挖掘。本研究基于比例失衡法四格表（表1），并按下列公式计算95%置信区间（confidence interval，CI）、ROR 值、PRR 值和χ2值。

表1 比例失衡四格表

当目标药物的目标ADE 发生频次高于其他药物的目标ADE发生频次阈值时，则表示产生1个ADE信号，ROR 值和PRR 值越大，表示目标ADE 的发生与目标药物在统计学上具有越强的关联性[9]。阳性信号产生的条件为：（1）ROR 法中，a≥3，ROR 法双侧检验95%CI 下限＞1 时，表示生成1 个ADE 信号；（2）PRR 法中，a≥3，PRR≥2且χ2≥4时，表示生成1个ADE信号[10]。纳入同时符合ROR法和PRR法信号产生条件的ADE进行分析。

2 结果

2.1 ADE报告的基本信息

共检索到以塞利尼索为首要怀疑药物的ADE 报告3 084份，已报告性别的报告中男性127例，女性124例，年龄以≥65 岁为主（4.12%）；塞利尼索上市后2 年的报告数增长趋于平稳，美国报告数量最多（96.53%），报告者主要为消费者（77.27%）；严重ADE主要为住院/住院时间延长（26.26%），其次为死亡（17.15%）。结果见表2。

表2 塞利尼索相关ADE报告的基本信息

2.2 ADE报告信号检测结果

对以塞利尼索为首要怀疑药物检索得到的ADE 信号进行处理后，共筛选出134个ADE阳性信号。同时符合ROR法和PRR法信号产生条件的PT中，发生频次较高的ADE为恶心、疲劳、食欲减退等，这与塞利尼索说明书收录的ADE一致性较好，提示本研究方法可靠。信号较强的ADE为装置相关性菌血症、睑板腺功能障碍、沙门菌性脓毒症等，均未被塞利尼索说明书提及，提示这些ADE可能是塞利尼索新的ADE。结果见表3、表4。

表3 发生频次排名前25位的塞利尼索相关ADE

表4 信号强度排名前25位的塞利尼索相关ADE

3 讨论

3.1 塞利尼索ADE基本信息

已提及年龄的ADE 报告中，患者年龄以≥65 岁为主（4.12%），这可能与多发性骨髓瘤和弥漫性大B 细胞淋巴瘤在中老年人群中的发病率较高有关[11]。本研究中，报告者主要为消费者（77.27%）；严重ADE主要为住院/住院时间延长（26.26%），其次为死亡（17.15%），这可能与恶性肿瘤出现进展有关。

3.2 塞利尼索相关ADE的特点

塞利尼索的主要毒性反应为胃肠道反应[12]。本研究中，胃肠系统疾病的ADE发生频次最高，主要为恶心、腹泻、呕吐等。建议临床在使用塞利尼索前和使用时给予5-羟色胺3受体拮抗剂（如昂丹司琼、格拉司琼等）和止泻药物。有研究发现，塞利尼索使用前预防性使用止吐药物，有超过90%的患者不会再出现恶心[13]。

塞利尼索最常见的血液系统ADE 为血小板减少和中性粒细胞减少[14]。针对血小板减少症，进行剂量调整或给予促血小板生成素，可有效逆转塞利尼索诱导的血小板减少。因此患者在使用塞利尼索前2 个周期对ADE进行监测并实施相应的预防是十分重要的，建议每周对患者血常规进行检查，关注相应指标的变化。中性粒细胞的减少可潜在地增加感染的发生风险，Vogl等[15]发现，使用塞利尼索的患者容易发生细菌、病毒、真菌感染。本研究中，发生频次较高的感染风险ADE信号为感染性肺炎、新型冠状病毒感染等。因此，临床使用塞利尼索时应监测患者整个治疗期间的血小板计数和中性粒细胞计数，以及患者的感染症状，同时根据ADE的严重程度和个体情况调整剂量，及时予以干预，在后续治疗中必要时还可根据患者既往使用塞利尼索出现的ADE及严重程度给予相应预防措施。

3.3 塞利尼索新的ADE信号

本研究发现，信号强度排名前25位的PT中，以感染及侵染类疾病的信号数最多，其中装置相关性菌血症、沙门菌性脓毒症、枸橼酸杆菌感染和大肠感染均未被塞利尼索说明书收录，且信号强度较高，因此在使用该药时，一旦发现疑似感染症状或感染指标异常，应及时给予相应干预措施。此外，信号强度较高的睑板腺功能障碍和开角型青光眼也未被塞利尼索说明书收录，但有研究认为，这可能与患者的原有疾病有关[16]，其因果关系仍需临床进一步研究。临床使用塞利尼索时应关注眼器官疾病相关的ADE，尤其是患有眼部疾病的患者，更应重点关注并及时治疗，防止其在治疗过程中发生进展。

3.4 研究局限性

本研究的局限性为：（1）FAERS 数据库无法统计某时间段内使用该药的具体人数，因此无法计算药物不良反应的发生率；（2）该数据库的ADE报告主要来源于美国，亚洲人群的相关报告较少，ADE 的发生特点和因素在不同人群中可能存在偏差；（3）本研究虽然采用ROR法和PRR 法排除了假阳性信号，但是ROR 值和PRR 值的大小只能证明药物和ADE之间具有统计学关联性，药物与ADE之间的因果关系仍需临床进一步研究。

4 结语

本研究对FAERS数据库中塞利尼索的ADE信号进行挖掘分析，所得结果与药品说明书一致性较好，但也出现了装置相关性菌血症、睑板腺功能障碍、沙门菌性脓毒症等新的ADE。临床在使用塞利尼索时应重点关注患者的血液系统毒性、胃肠道毒性和感染及侵染类疾病等，可每周复查患者血常规，对患者的血液指标、感染症状等进行监测，一旦出现异常应及时给予干预，以保障患者安全用药。