岩大戟内酯B的抗肿瘤活性及其分子机制研究进展

刘文璐 闫文静 刘姿宇 刘立琨 岳丽玲

[摘要] 岩大戟内酯B（jolkinolide B，JB）是从狼毒大戟根部分离出的二萜类化合物。大量研究表明，JB具有抗肿瘤、抗炎、抗骨质疏松和抗结核等多种药理活性。JB的药理作用主要集中于抗肿瘤，是一种毒性较低的天然抗肿瘤药物，受到学者的广泛关注。本文对JB的抗肿瘤活性及其分子机制研究进展进行综述，以期为JB生物学功能的探究及抗肿瘤药物的开发提供理论基础。

[关键词] 狼毒大戟；岩大戟内酯B；抗肿瘤；分子机制

[中图分类号] R285    [文献标识码] A     [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.024

狼毒大戟是大戟科大戟属多年生草本植物，主要分布于我国华北、东北等地区。研究表明，狼毒大戟具有抗炎、抗肿瘤、抗结核等多种药理活性[1]。近年来，从狼毒大戟中分离出多种活性较好的化合物，包括二萜类、三萜类、香豆素类、酚酸类及甾醇类化合物等[2]。狼毒大戟中约含有100余种二萜类化合物，这些二萜类化合物是其主要的生物活性成分，表现出较好的抗肿瘤功效[3]。岩大戟内酯B（jolkinolide B，JB）是从狼毒大戟根部分离出的二萜类化合物，其分子式为C20H26O4，分子量为330.42[4]。研究表明，JB可抑制多种肿瘤的发生发展过程，是较好的天然抗肿瘤候选药物之一。

1  JB的抗肿瘤活性

JB是一种典型的松烷型二萜类化合物，首次发现于大戟属植物中[5]。近年来，因其对多种实体肿瘤表现出较好的抑制作用而受到广泛关注。

Zhang等[6]研究发现，JB通过促进胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-3和多腺苷二磷酸核糖聚合酶的表达，对人结直肠癌SW620细胞发挥抑制作用。多项研究发现，JB可剂量依赖性抑制结直肠癌HT-29细胞和人白血病HL-60细胞的细胞活力[7-8]。白雪等[9]研究发现，JB可诱导耐阿霉素白血病细胞株HL-60/ADR细胞凋亡。JB对乳腺癌细胞具有较强的抑制作用。许慧玉等[10]研究发现，JB水平与乳腺癌MCF-7细胞的抑瘤率呈正相关。林宇等[11]研究发现，JB可通过提高细胞中游离Ca2+水平激活内源性线粒体信号传导通路，诱导乳腺癌Bcap-37细胞凋亡。另有研究发现，作为一种新型黏着斑激酶介导的信号通路抑制剂，JB可抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的黏附和侵袭[12]。Zhu等[13]在人前列腺癌C4-2B和ENZR细胞中发现，JB对前列腺癌细胞有显著的抑制作用。

2  JB抗肿瘤作用的分子机制

2.1  诱导细胞凋亡

细胞凋亡是指为维持细胞内环境稳定，由基因控制的细胞自主、有序的死亡过程[14]。这种程序性细胞死亡过程由多因素触发的多条信号通路介导，包括细胞应激、脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤和免疫监视[15]。细胞凋亡在肿瘤抑制中发挥关键作用。

JB可诱导细胞凋亡[16]。Wang等[17]研究表明，JB以剂量和时间依赖性方式诱导人白血病U937细胞的凋亡。另有研究证实，经JB处理的乳腺癌MCF-7细胞通过抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路而诱导细胞凋亡；此外，Caspase-3和Caspase-9的激活也可诱导细胞凋亡[18]。Hong等[19]研究JB抑制宫颈癌HeLa细胞生长的分子机制，实验发现在体外培养的HeLa细胞中，Wiskott-Aldrich综合征蛋白和富含脯氨酸同源物通过参与JB诱导的核转录因子红系2相关因子2/抗氧化反应元件信号通路诱导肿瘤细胞凋亡，这对宫颈癌的临床治疗具有重要价值。综上，JB通过不同的信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。

2.2  细胞周期阻滞

细胞周期是受严密调控的有序发生事件。诱导细胞周期阻滞可有效抑制多种肿瘤的发生发展，是抗肿瘤药物研发和临床肿瘤治疗的重要方向之一[20]。

部分二萜类化合物具有诱导细胞周期阻滞的作用。陈林俊等[7]研究证实，JB可通过将细胞周期阻滞于G0/G1期，抑制结肠癌HT-29细胞增殖。林宇等[21]研究发现，JB可抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖，且使细胞周期阻滯于G1期；同时发现，JB通过下调真核翻译起始因子4E和细胞周期蛋白D1的表达调控细胞周期进程。体外研究发现，JB可诱导胃癌MKN45细胞的DNA损伤，并将细胞周期阻滞于S期，从而进一步抑制MKN45细胞的增殖[22]。

2.3  抑制肿瘤转移

肿瘤转移是一个不断发展的过程。肿瘤转移的发生是细胞的自主事件，其会受到复杂组织微环境的影响[23]。肿瘤转移通常预示预后不良，这是恶性肿瘤发展的主要原因之一[24]。抑制肿瘤转移是控制肿瘤的有效方式之一。

Wang等[25]研究发现，JB通过抑制PI3K/Akt、表皮生长因子受体等途径调控管腔A型和管腔B型乳腺癌细胞的增殖、凋亡和迁移。另有研究发现，JB不仅可抑制人非小细胞肺癌A549细胞血管活性细胞因子的分泌，还可通过Akt/信号转导及转录活化因子3/mTOR信号通路直接抑制人脐静脉血管内皮细胞（human umbilic vein endothelial cell，HUVEC）活性，抑制HUVEC的增殖和迁移，抑制肿瘤的血管生成[26]。Dong等[27]研究发现，经JB处理的喉上皮癌TU212、TU177、Hep-2细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著降低。

2.4  抑制葡萄糖代謝

葡萄糖代谢重编程为肿瘤细胞的增殖、转移和免疫逃逸提供足够的能量和原材料，由在多种肿瘤细胞中大量表达的相关糖代谢酶实现[28]。癌基因和抑癌基因可通过多种机制影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢，被认为是导致肿瘤发生并驱动葡萄糖代谢重编程的首要因素[29]。靶向葡萄糖代谢酶已成为抗肿瘤药物研发较有前景的方向之一[30]。

JB可通过改变糖酵解抑制肿瘤的生长。Gao等[31]研究发现，JB通过激活非小细胞肺癌细胞的Akt/mTOR信号通路，下调己糖激酶-2的表达，抑制糖酵解，从而降低细胞活力。在黑色素瘤B16F10细胞和黑色素瘤C57BL/6小鼠研究中发现，JB通过抑制肿瘤细胞线粒体对葡萄糖的磷酸化减少能量摄取，抑制三磷酸腺苷和乳酸的生成，从而导致细胞内活性氧水平升高、氧化压力增大、细胞膜电势降低，释放凋亡相关因子，促进肿瘤细胞凋亡[32]。

2.5  细胞自噬

现有研究表明，细胞自噬在肿瘤的发生发展中起“双刃剑”作用。一方面，细胞自噬既能在不利环境中提高肿瘤细胞对应激的耐受能力，维持其生存；另一方面，细胞自噬又能在肿瘤发展的不同阶段抑制其生成和转移。在目前的研究中，研究人员倾向于将细胞自噬作为肿瘤的抑制因子，控制其转移[33]。细胞自噬失调与肿瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等多种疾病密切相关[34]。

王佳贺等[35]研究发现，JB可诱导HL-60细胞自噬并增加微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ和自噬蛋白Beclin-1的表达。研究表明，JB可诱导Akt反馈激活和细胞保护性自噬的双重抑制，从而增强mTOR抑制剂对磷酸酶和张力蛋白同系物缺陷及顺铂耐药的膀胱癌细胞的抗增殖作用。同时，mTOR抑制剂通过增强JB激活的内质网应激和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，增强JB的促细胞凋亡作用，这可能成为一种有前景的膀胱癌治疗方法[36]。

3  小结与展望

JB因其对多种肿瘤的发生发展过程具有较好的抑制作用，而成为抗肿瘤药物研发的焦点之一。JB发挥抗肿瘤作用的分子机制主要包括：诱导肿瘤细胞凋亡；在不同的检查点阻断细胞周期；通过干扰多条信号通路抑制肿瘤细胞的侵袭和转移；启动细胞自噬途径，抑制肿瘤的增殖和转移等。上述抗肿瘤活性及分子过程涉及多种致癌基因及细胞因子，构成复杂的调控机制，共同调控肿瘤细胞的增殖及分化。研究发现，JB属于低溶解性-高渗透性药物。作为抗肿瘤药物，可考虑将其制备成脂质体等纳米制剂以提高其生物利用度，这对设计良好的新型抗肿瘤药物至关重要[37]。本文对JB的抗肿癌活性及其相关分子机制做了初步阐述，但多种肿瘤细胞的细胞毒活性及其潜在分子机制仍有待进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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