中西医结合治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展*

袁 潇 杨韶华 谢亚楠 殷晓轩

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病相似,但患者无过量饮酒史。NAFLD包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化[1,2]。组织学上, NAFLD分为非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 2种类型。NAFL指存在大泡性为主的肝细胞脂肪变,无肝细胞损伤,多为良性、非进展性。NASH指肝脏脂肪变性,合并炎症和肝细胞损伤,伴或不伴纤维化,可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。

1 西医诊疗进展

1.1 发病机制

1.1.1 二次打击学说NAFLD是遗传-环境-代谢应激相关性肝病,其复杂的发病机制目前还未十分明确,但大众普遍接受的经典发病机制之一是在1998年由Day和James提出的二次打击学说[3]。认为肥胖和胰岛素抵抗是初次打击的主要原因,由于肥胖、血脂过高或2型糖尿病等危险因素等引起胰岛素抵抗。

目前的研究普遍认为胰岛素抵抗是NAFLD发生的主要原因。胰岛素抵抗[4]是指由于各种原因使得胰岛素无法正常促进葡萄糖的摄取和利用,导致血糖不能维持在正常水平,机体为了维持血糖稳定以达到正常供能,代偿性的分泌过多胰岛素,导致脂肪代谢紊乱,脂肪分解增强,同时降低对脂肪酸分解的抑制作用,导致血清中游离脂肪酸增多,从而引起肝细胞内过多沉积三酰甘油,而葡萄糖却无法被正常摄取和利用。脂肪代谢紊乱反过来会增强胰岛素抵抗。有研究表明,脂类物质的沉积与胰岛素抵抗是相互作用、相互促进的过程[5]。

线粒体功能障碍在二次打击中起着重要作用。由于胰岛素抵抗导致对脂肪酸分解的抑制作用降低,肝细胞内积聚了大量游离脂肪酸,肝细胞线粒体功能障碍导致脂肪酸β氧化受损,内质网膜的通透性大幅降低,从而引起活性氧(Reactive oxygen species,ROS)生成增多,继而发生氧化应激反应,产生大量炎症因子,如IL-1β、TNF-α、IL-6等[6],肝脏受损后最终导致肝纤维化、肝硬化等疾病。

1.1.2 多重打击学说由于NAFLD发病机制过于复杂,随着科学技术的进展,学术界认为二次打击学说已经不能很好地完全解释其发病机制,因此近年来出现的多重打击学说正逐渐取代二次打击学说被学术界所接受。多重打击学说内容主要认为NAFLD的发生和发展主要是在胰岛素抵抗的初次打击基础上,线粒体功能障碍、肠道菌群紊乱、表观遗传因素等多种因素共同参与的结果。

近年来,越来越多的研究表明NAFLD的疾病进展与肠道菌群紊乱密切相关[7]。正常人体内有大量肠道菌群,数量大约是人体细胞数量的10倍[8]。在疾病状态下,肠道菌群可能发生紊乱,其紊乱主要体现在肠道菌群的种类和多样性明显降低。肠道与肝脏在生理结构和功能方面密切相关,相互影响。一方面,经肠道吸收的物质首先流向肝脏;另一方面,肝脏能代谢来自于肠道的物质,并分泌胆汁影响肠道环境[9]。二者间的相关作用是肠-肝轴的生理基础,而正是这种生理上的息息相关使得肝脏疾病的发生与肠道密切相关。肖丽等[8]通过大量研究观察发现,肠道菌群主要通过影响其代谢产物以及改变肠道通透性介导NAFLD。

表观遗传因素方面,目前研究较热点的基因序列有PNPLA3 I148M、MBOAT7、TM6SF2等。据各项临床研究表明,PNPLA3影响NAFLD的方式为调节纤维化和脂肪变性的进展,但其促进脂肪形成的作用需要CGI-58的协同[10]。MBOAT7导致NAFLD发生的机制是影响肝磷脂酰肌醇链的重构从而引起肝脏脂肪含量的增加,该种基因的存在甚至会加重NAFLD向肝细胞癌进展。研究发现排除饮食因素后,缺乏TM6SF2可导致肝脏脂肪变性,也会引起谷丙转氨酶(ALT)水平升高[11]。如果一级亲属中存在NAFLD患者,受到基因序列的影响,比起一般人群而言NAFLD的发生率更高[12]。

1.2 治疗NAFLD的主要死因为动脉粥样硬化性血管事件,而肝病相关死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化者。因此,NAFLD治疗的首要目标是控制代谢紊乱,防治糖尿病和心脑血管事件;其次目标为逆转肝细胞脂肪变,减少胆囊炎和胆结石的发生;附加要求为防治NASH,阻止肝病进展、减少肝硬化和肝细胞癌的发生。

1.2.1 健康宣教 改变不良生活方式改变不良生活方式是治疗NAFLD最重要的措施。肥胖与NAFLD的发生息息相关,通过健康宣教改变不良生活方式和行为,可从改变饮食结构、减轻体质量或适当运动等方面着手。减轻体质量可明显改善NAFLD的各项异常,超重或肥胖的NAFLD患者应将减少10%体质量作为治疗目标。临床上治疗NAFLD时,应积极与患者沟通配合,不断调整以选择出适合患者自身的饮食与运动方式。

1.2.2 纠正潜在危险因素合并肥胖、高血压病、糖尿病、高血脂症等相关危险疾病的患者,在治疗NAFLD的同时应进行控制体质量、减少腰围、降低血糖和血压、调整血脂等措施以纠正潜在危险因素,减缓病情进一步进展。

1.2.3 药物治疗对于采取干预生活方式改善NAFLD的患者,如果3～6个月未见明显改善,可根据相关专家共识和疾病指南在医生的指导下加用药物辅助治疗。目前临床上多从改善胰岛素抵抗、治疗代谢综合征(MetS)、保护肝细胞、抗氧化、抗炎,甚至抗肝纤维化等方面着手。若患者无明显的肝损害、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂以及他汀类等药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉粥样硬化[13]。鉴于NAFLD 患者的心血管疾病发生风险较高,推荐他汀类药物用于治疗合并高脂血症的NAFLD 患者[14]。

1.3 预后大多数NAFLD呈良性经过,少数NAFLD患者可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。研究发现,NAFLD患者肝病进展速度主要取决于肝组织学病理类型[15]。单纯性脂肪肝常呈静止状态,随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3.0%,而NASH患者10年内肝硬化发生率高达15%～25%。除此之外,NAFLD逐渐成为肝细胞癌重要的致病因素,但目前临床上极少对普通NAFLD患者进行肝细胞癌筛查,从而导致NAFLD相关肝细胞癌在诊断时往往肿瘤负荷大、分期晚,最终影响临床疗效,总体预后欠佳[16]。但就总体而言,保持良好的生活习惯,日常生活中注意饮食、加强锻炼等可有效减缓NAFLD的进展。

2 中医辨证施治进展

2.1 病因病机在中医上对NAFLD并未有确切的相对应病名。但可将其归属于中医学“肝癖、积聚、胁痛、肥气、痰证”等。此病发病病位主要在肝,涉及脾、肾两脏。病因多为饮食不节、情志失调、劳逸失度、禀赋不足等。主要病理因素为痰、湿、瘀互结。饮食失调,伤及脾胃,导致肝失疏泄、脾失健运、肾精亏虚,脾主运化,脾失健运导致水湿结聚成痰,气机瘀滞于肝络。现代社会压力增大,成年人情志失调、劳逸失度,易忧思恼怒,可导致肝失疏泄,肝气郁结,血液运行不畅则产生瘀血瘀于肝络,气滞痰阻、气滞血瘀,痰瘀互结,郁久化热,最终导致发病。

2.2 辨证施治陈旭[17]根据多年临床经验,将NAFLD分为5个证型,并根据自身经验选用对应方剂如下:①肝郁脾虚型,常用方选柴胡疏肝散合六君子汤加减;②痰湿中阻型,常用方选二陈平胃散加减;③肝胆湿热型,常用方选龙胆泻肝汤加减;④瘀血阻络型,常用方选失笑散合丹参饮加减;⑤肝肾阴虚型,常用方选一贯煎加减。

李杨等[18]以“六经为川,肠胃为海,九窍为水注之气”为理论指导治疗NAFLD,在健脾祛湿化痰、活血祛瘀之法的基础上,辅以行气通络之剂,以达疏肝理气之功。并擅用三消汤方治疗NAFLD,药物组成为陈皮10 g, 大腹皮10 g, 苍术10 g, 泽泻15 g, 车前子30 g, 桂枝10 g, 黄芪15 g, 山楂15 g, 六神曲10 g, 红曲6 g。临床疗效颇佳。

2.3 临床应用

2.3.1 单味药在临床上中药治疗NAFLD应用十分广泛,有多种研究表明中药中的某些成分对治疗NAFLD有明显疗效。如柴胡人参药对中的药理成分对改善NAFLD的脂肪变、炎症和肝细胞损伤有较大作用[19],且通过对大鼠造模研究发现改善NAFLD糖代谢时,最佳配伍应为柴胡∶人参的比例为2.5∶1[20]。黄芩中含量最高的药理成分黄芩苷具有抗炎、抗氧化以及抗脂质沉积、抗纤维化的作用,从其中分离出来的主要生物活性黄酮类化合物BA 有调脂、抗炎、抗氧化、抗纤维化、降低肝细胞凋亡、调节肠道菌群等功能[21]。山楂叶提取物[22]可有效改善肝脂代谢,其机制可能与调控CYP2E1、UCP2的表达从而减轻氧化应激有关。栀子中的药理成分栀子苷有一定的保肝利胆、调节胃肠功能、镇痛抗炎等作用[23]。

2.3.2 经方孙建强等[24]使用白金丸加味治疗NAFLD,治疗组总有效率高于对照组,临床疗效颇为明显。苏伟[25]使用柴胡疏肝散治疗肝气郁滞型NAFL患者,研究发现观察组治疗总有效率较对照组高,且观察组治疗后血清ALT、谷草转氨酶(AST)低于对照组,显示能有效改善患者肝功能,调节血脂水平。徐立等[26]使用茵陈五苓散加味治疗湿热蕴结型NAFLD,可有效保护肝功能、调节脂质代谢,改善肠道菌群紊乱状态,同时减轻肝脏脂肪变性程度。

2.3.3 中成药赵燕婷等[27]构建高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型,护肝宁片组小鼠的血清ALT、AST水平显著降低,总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平明显降低,证实护肝宁片可减轻肝脏脂肪变性,其潜在机制可能与调节肠黏膜机械屏障功能有关。当飞利肝宁胶囊治疗高脂饮食诱导的 NAFLD 模型小鼠,其作用机制可能与调节 Nrf2 介导的肝脏氧化应激水平有关[28]。

2.3.4 自拟汤药全美玲等[29]自拟疏肝理气健脾汤治疗NAFLD,观察组临床疗效明显高于对照组,且观察组的肝脏功能指标及肝纤维化指标明显低于对照组。梁恩富等[30]使用医院自拟方化痰消癖汤治疗痰瘀互结型NAFLD患者3个月后,观察组的肝酶及血脂水平显著降低,且影像学得到显著改善,脂肪合成有效减少。吴希等[31]通过多年临床经验化裁升降散研究出二黄祛脂颗粒治疗NAFLD患者55例,总有效率远高于对照组。

2.3.5 针灸治疗薛建华等[32]使用减肥降脂穴位敷贴治疗NAFLD,采用中药复方(石菖蒲、茵陈、熟大黄颗粒免煎剂混合)治疗,取穴期门、中脘、日月、神阙,经过24周治疗后,患者血脂、脂肪变性指数水平、中医证候评分均有改善。张峰等[33]使用虎符铜砭由大椎起向下沿督脉起, 同时刮拭膀胱经4条侧线,肝及脾在胁肋部投影区,另外取双侧太冲、足三里、内关、太溪、关元、肾俞、丰隆、合谷、复溜穴,对患者使用刮痧治疗4周后观察疗效,观察组治疗后的 TC、 TG、ALT、AST 水平及中医证候积分均低于对照组。

2.3.6 中西医结合杨庆宇等[34]采用茵陈降浊方联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD,观察组血脂水平、炎性因子水平等相关指标明显低于对照组,结果示茵陈降浊方联合多烯磷脂酰胆碱疗效优于单独使用多烯磷脂酰胆碱胶囊。顾文[35]用茵陈蒿汤联合双歧杆菌三联活菌治疗患者,2个月后总有效率明显优于对照组单独使用多烯磷脂酰胆碱胶囊。黄冰雯等[36]在常规调脂、保肝西药治疗的基础上加用当归芍药胶囊辅助治疗,观察组治疗总有效率显著高于对照组,患者的肝功能、血脂检测结果及各项炎症指标均明显低于对照组。

3 总结

NAFLD发病机制较为复杂,至今尚未完全明确,西医方面尚无针对NAFLD治疗的特效药,近年来中医药在治疗NAFLD方面取得了明显进展,以其多成分、多靶点、多环节、多通道的作用特点在NAFLD的治疗中屡获良效[37],许多方药被证实在临床中有显著疗效。目前中药治疗NAFLD的研究主要分为中药复方治疗或单方治疗,均已取得一定进展。除此之外,中成药及中医外治法均有较好的治疗作用,在调节血脂、保肝抗炎、抗氧化综合性治疗方面效果更好,更安全[38]。除了针对病因使用药物治疗NAFLD外,患者自身控制饮食、减少体质量、控制腰围、坚持运动锻炼也是该病治疗的重要举措。