腋窝逆向淋巴显影在早期乳腺癌患者中的研究进展*

郭子茹 王 丽 贾丽宁 赵 琪 邹媛媛 孔祥顺

河北省邢台市人民医院乳腺外科 054000

世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)公布的《2020全球癌症报告》数据显示,乳腺癌已取代肺癌成为全球第一大癌症,每年新发病例数达226万,占全球女性新发癌症病例总数24.5%,中国女性中发病人数也位居首位。虽然其发病人数屡创新高,但整体预后相对乐观,5年生存率达90.3%。手术治疗是早期乳腺癌系统治疗中最重要部分,腋窝手术常见腋窝淋巴结清扫术(Axillary lymph node dissection,ALND)、前哨淋巴结活检术(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)。ALND患者会有很多并发症,其中乳腺癌相关淋巴水肿(Breast cancer related lymphedema,BCRL)是最严重、长期影响患者生活质量的并发症,发生率在7%～77%。尽管SLNB使BCRL发生率降至0%～15.8%,但对于SLN阳性患者,ALNB仍然是腋窝标准治疗,患者仍面临较高BCRL。临床治疗BCRL方法多种多样,但效果均不理想,因此如何预防BCRL成为外科手术一大热点。基于此,2007年Klimberg[1]首次提出腋窝逆向淋巴显影(Axillary reverse mapping,ARM),手术时识别上肢淋巴回流系统并保留以预防BCRL发生。本文就ARM在早期乳腺癌患者中可行性及安全性进行系统分析。

1 乳腺癌相关淋巴水肿

ALND会导致淋巴管网破坏,大量淋巴液积聚在组织间,组织间隙胶体渗透压升高,使更多液体渗出到组织间,造成上肢水肿。慢性水肿会造成上肢肿胀、运动障碍、皮肤纤维化,严重影响患者身心健康。治疗上有保守及手术治疗,保守治疗分为药物及物理治疗,药物治疗目前尚无特效药,物理治疗中专业化按摩、弹力绷带加压包扎[2]等治疗周期较长,疗效难以维持。手术治疗有病变组织切除术、吸脂术、淋巴静脉吻合术等,但因手术操作复杂、易复发等,难以在临床广泛应用。近些年一些中医疗法在不断尝试缓解水肿症状,如采用活血化瘀、益气养阴等药方及针灸、学位推拿、中药熏敷等中医外治手段,但治疗周期均较长,疗效有限。因此,人们逐渐将目光放在BCRL预防上。

2 ARM概念

ARM(Axillary reverse mapping,ARM)的提出是基于先前人们认为上肢和乳腺淋巴回流在功能与解剖上是相互独立的,乳腺肿瘤不会侵犯上肢淋巴回流系统,因此ALND时识别并保留上肢淋巴系统,可减少BCRL发生。如果前哨淋巴结是腋窝正向淋巴结,那么上肢回流至腋窝淋巴结被认为是逆向淋巴结,称之为ARM淋巴结(ARMN)。2007年Klimberg[1]首次提出ARM概念,随后,Thompson首次开展ARM,试验中18例患者先行ARM,再行ALND,在最初腋结阳性的7例患者中,ALND时将ARMN切除,发现ARMN均为阴性,随后便将ARM淋巴管/结予以保留[3]。近些年ARM操作有了一些补充,对于ARMN与SLN为同一淋巴结或距离较近ARMN必须切除时,有研究者在切除ARMN后,采用淋巴管静脉相吻合/淋巴管相吻合方式重建上肢淋巴回流系统,经过随访,患者均未出现BCRL[4-5]。因此,保留及重建上肢淋巴回流系统,都属于ARM概念范畴。

3 常见ARM显影技术

3.1 蓝染料法 常用蓝染料有亚甲蓝、专利蓝、淋巴蓝,考虑到临床可及性,亚甲蓝临床使用最多。取2～5ml蓝染料,术前15～60min注射在患侧上肢,注射部位可选指间蹼、手背、后臂、上臂内侧肌间沟皮内或皮下,临床多选上臂内侧肌间沟,因其淋巴回流速度最快,同时可隐藏局部纹身,注射后按摩注射部位并抬高患肢5min促进上肢淋巴回流,随后进行ALND/SLNB。Thompson等[3]在18例ALND患者中使用淋巴青素示踪,成功率61%(11/18);Nos将1～4ml专利蓝注射在肱三头肌后部深皮下,成功率71%(15/21),15例患者中10例将ARMN切除,尽管7例有淋巴结转移,但切除的ARMN均是安全的[6]。另有回顾性分析显示蓝染料成功率在33.7%～94.7%[7],由此可见,蓝染料因费用低廉、操作简单易被临床使用,但又因染色时间不固定,手术者操作经验不同等原因导致其成功率参差不齐。纳米碳混悬液作为高级染料,在溶液中以150nm团粒存在,基本不进入血管而可快速聚集于淋巴管中,且不易外渗、操作简单、显影快速、停留时间长,成为另一常用染色剂,有研究显示纳米碳示踪成功率高于亚甲蓝。示踪用盐酸米托蒽醌注射后,药物通过非共价相互作用形成类球形生物自组装纳米晶子,粒径约100nm,分布均匀、表面光滑,因孔径限制也只进入淋巴管而不进入毛细血管,成为新型蓝染料,临床已在甲状腺病人中大量应用,在乳腺SLNB试验中也有较好表现。

3.2 放射性同位素法 放射性同位素法常用99Tcm标记硫胶体为示踪剂,术前1d/2～12h患肢上臂内侧肌间沟注射放射性核素,术中采用γ探测仪来寻找识别ARMN。不同研究显示其成功率在75%～100%,Brittona[8]采用99Tcm标记多克隆IgG示踪 SLN,使用111IN标记多克隆IgG示踪 ARMN,ARM成功率高达100%,因此有学者认为放射性同位素法比蓝染料成功率更高。但因其无法直观显影,临床有用放射性同位素法与染料法相结合行ARM。Nos等[9]选取23例分期N2～3行ALND患者,术前注射99Tcm标记硫胶体,ALND时,发现ARMN均位于第2肋间臂神经上方,随后将蓝染料注入放射性淋巴结中以显影输出淋巴管,试验显示二者相结合ARM成功率高达91.3%。但将蓝染料注入ARMN会导致淋巴结压力过高,淋巴液逆流至非ARMN,增加ARMN与SLN重合率,而且若存在多枚ARMN,选择哪枚淋巴结行蓝染料注入并没有明确标准,因此该技术因显影时间长、操作复杂、设备昂贵、蓝染料注射压力无法掌握等缺点难以推广。

3.3 荧光染色法 荧光染色常用染料为吲哚菁绿(Indocyanine green,ICG),术前将其注射于患侧上臂,手术时含ICG的ARM淋巴结/管在近红外荧光成像装置下发出荧光可用于识别。有学者[10-11]使用0.1ml ICG显影ARMN,使用专利蓝和99Tcm结合显影SLN,结果显示ALND时ARM成功率分别在87.5%和82.0%,SLNB时ARM成功率相对较低。另有研究显示使用荧光染色技术ALND下ARM成功率在32.3%[12]～88%[13],SLNB下ARM成功率在43%～75%[10-11,13],这跟SLNB时腋窝暴露野更局限有关。荧光染料法可实时监测淋巴流动,有与蓝染料互不干扰优点可提高ARM识别率,但因术中需关闭灯光、操作烦琐、对深部淋巴结探测不佳等问题,在临床上使用率不及蓝染料。

4 ARM安全性

ARM提出是基于上肢及乳腺淋巴回流是相互独立的,最初有关ARM研究均未在腋结阳性患者上发现ARMN转移,但随研究深入发现部分患者ARMN也是有转移的。Nos C等[9]发现ARMN转移率14%,且转移均出现在分期N3患者。Claude使用放射性同位素99Tcm示踪ARMN,成功率达91.3%(21/23),活检后发现3例存在ARMN转移且转移患者均为pN3。这些研究提出一种可能,ARMN转移出现在分期N3的患者。但随后研究发现仅通过分期来判断是否存在ARMN转移是不严谨的,因为N1～3的患者都有可能出现ARMN转移。Noguchi[14]2次在ALND患者中用荧光染料示踪ARMN,结果发现ARMN转移率分别为32%、43%,且转移ARMN均与SLN重叠。于是提出另一种可能,ARMN转移与SLN重叠有关。随后众多研究证实乳腺与上肢淋巴回流是重合的,重合率达2.8%[15]～28%[11]。刘淼等[16]用亚甲蓝和荧光箐绿双示踪SLN,使用99Tcm-DM示踪ARMN,发现SLN与ARMN重合率高达41.5%,分析其重合率较高原因是双示踪法行SLNB,SLN检出率升高致二者重合率升高。

综合以上两种可能,分析ARMN转移原因:(1)上肢与乳腺回流淋巴液均汇入锁骨下干,当乳腺癌转移负荷过大出现淋巴引流不畅时,癌细胞可逆行至上肢来源淋巴结,因此腋窝分期越晚患者出现ARMN转移风险越高;(2)临床分期较早患者出现ARMN转移与ARMN和SLN重叠相关[17]。明确ARMN转移原因后需寻找ARM适宜人群。

5 ARM可获益人群

5.1 cN2～3患者 依据CSCO乳腺癌诊疗指南,穿刺证实淋巴结转移势必要行新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NCT),因此笔者在下面新辅助章节详细分析;如果抛开规范化诊疗这部分患者直接行ALND会因腋窝肿瘤负荷过大,造成ARM失败率及阳性率增高,因此不建议在该类患者开展ARM。

5.2 cN1患者 于永政等[18]入组117例患者来研究ARM在SLNB/ALND患者中可行性及安全性,≤pN1患者94例(pN0 29例,pN1 65例),90例检出ARMN且均未见癌转移,而ARMN转移的9例患者均为≥N2期且未行NCT患者,由此认为≤N1期患者行ARM是安全可行的。该结论也与笔者研究生阶段试验结果相一致。然而随着乳腺癌诊疗规范化推进,穿刺证实腋窝淋巴结转移的患者指南推荐先行NCT,因此对于N1期行NCT患者可参考新辅助治疗相关内容,若这部分患者直接行ALND,笔者认为ARM也是可行的。

5.3 cN0患者 国内一研究入组60例拟行ALND早期乳腺癌患者[19],对照组将染色ARMN单独切除送检病理,结果显示ARMN成功率86.7%(26/30),其中pN0 16例pN1 10例,ARMN均未见癌转移,因此研究认为对于cN0患者,保留ARMN是安全的。然而对于cN0患者,SLNB已取代ALND成为腋窝标准治疗,SLN阴性保留ARMN势必安全可行,但SLN阳性保留ARMN是否安全是存在争议的点。AMAROS研究入组腋窝肿瘤低负荷SLN阳性的1 425例患者(95%为1～2枚转移),744例行ALND,681例行腋窝放疗取代手术治疗,随访5年显示,放疗组与手术组有相似局部控制率,而上肢水肿发生率放疗组明显低于手术组,差异有统计学意义(11% VS 23%)[20]。同样,ACOSOG Z0011研究显示,SLN 1～2枚阳性保乳患者,用放疗替代ALND,二者 DFS与OS无统计学差异。这些研究均提示对于cN0,SLNB 1～2枚转移患者,保留ARMN用放疗代替ALND是安全可行的。因此笔者认为ARM在cN0(SLN≤2枚阳性)患者中是可行的。

5.4 NCT患者 Beek等[21]将腋窝淋巴结阳性患者分为NCT组和非NCT组,结果显示两组ARM成功率差异无统计学意义(86.8% VS 90.5%),NCT组转移率16.5%较非NCT组转移率36.8%有明显降低,提示NCT可在不明显降低ARM成功率情况下降低上肢淋巴结转移率。于永政等[18]研究示未行NCT组ARM检出率98%(90/92),NCT组检出率仅40%(15/25),其差异明显原因为化疗药物使转移淋巴结癌细胞凋亡,淋巴结结构纤维化,改变了淋巴回流通路,造成ARM成功率下降。病理发现NCT组15例患者,无论腋窝肿瘤负荷如何ARMN均阴性。有前瞻性研究显示,NCT可使85%淋巴结阳性乳腺癌转为阴性,40%患者可避免ALND,2019St.Gallen专家共识投票,98%专家认为Ⅱ～Ⅲ期HER-2阳性与三阴性乳腺癌患者应优选NCT。在HER-2阳性人群中,不同临床试验如TPYPHAENA、BERENICE等均验证NCT可获得较高pCR率,尤其在HR-患者中tpCR率高达65%～83.8%,尽管效果相对较差的HR+人群tpCR率也在46.1%～57.3%之间。上述数据提示,尽管NCT会导致ARM成功率降低,但对于pCR率较高类型比如HR-HER-2+型乳腺癌,术前评估新辅后腋窝淋巴结阴性,成功实施ARM并保留ARMN是安全的,这一部分患者可从ARM中获益。但接受NCT患者腋窝淋巴结有纤维化及粘连现象,要想彻底清扫淋巴结同时又保留ARM系统完整性是非常困难的,因此在此类患者身上要做更多尝试。

综上所述,ARM适用于cN0行SLNB(SLN≤2枚阳性)/ALND的患者,cN1患者若直接行ALND,ARM也是可尝试的,≥N1接受规范NCT,术前腋窝淋巴结评估为阴性,尤其是pCR率较高的HR-HER-2+型乳腺癌,ARM成功后不妨保留ARMN,不过仍需大量数据来验证此观点。

6 ARM有效性

ARM最终目的是预防BCRL发生,因此预防水肿有效性也是我们关注重点。2015年Yue等[22]证实保留上肢淋巴引流的观察组与对照组上肢水肿发生率分别为5.93% VS 33.07%,差异有明显统计学意义;2019年Faisal等[23]小样本研究同样证明保留上肢淋巴引流可有效预防上肢水肿发生,发生率为4.2% VS 16.7%。梁笑媚等[24]入组100例乳腺癌患者,对照组采用ALND+气压治疗,试验组采用ARM+ALND+气压治疗,结果发现试验组上肢水肿发生率明显低于对照组(4% VS 12%),且生活质量评分明显高于对照组,同时试验组腋结复发率低于对照组,差异均有统计学意义。以上各研究均证实实施并保留ARM可有效性降低上肢水肿发生率,提高患者生活质量。

7 结语

ARM概念提出距今已有十余年时间,各项研究层出不穷,研究目的无非围绕成功率,安全性、有效性等方面,笔者通过解读众多国内外研究,对各目的有初步了解。常见蓝染料、放射性核素染料、荧光染料法行ARM成功率稍有不同,染料法操作最简单,临床应用广,但成功率略低于放射性核素及荧光染料法,因此临床需提出一个有高识别率的统一操作标准来使ARM进行推广应用。安全性问题众说纷纭,但可以明确的是乳腺与上肢淋巴引流不是完全独立的,二者存在错综复杂联系。笔者认为ARM适用于cN0行SLNB(SLN≤2枚阳性)/ALND患者,对于cN1患者若直接行ALND,ARM也是可尝试的,对于接受标准NCT术前腋窝评估为阴性,尤其是pCR率较高的HR-HER-2+型乳腺癌,不妨尝试ARM,若ARM成功,不妨保留ARMN,不过仍需更具针对性的大样本研究来验证其安全性。预防BCRL是ARM最终目的,尽管有研究证实保留ARMN可有效性降低上肢水肿发生,提高患者生活质量,但仍缺乏大样本、长期随访数据来证实。保留显影ARMN貌似简单,但如何保留完整上肢引流淋巴管网才是预防BCRL关键,若淋巴管网中断,采用淋巴管静脉相吻合/淋巴管相吻合重建上肢淋巴回流管网也是一种预防BCRL方式。以上均与显影技术、操作者经验等密切相关,期待更多研究者加入其中,为ARM技术操作规范及适应证的制定提供有力证据,推动其临床应用。