老年癌症病人衰弱与化疗毒性的相关性研究进展

李佳萍,朱云霞,朱 宇

癌症是一种与年龄密切相关的疾病,其发病率随年龄的增大而上升。据统计,到2035年全球60%的新诊断癌症病例发生在65岁以上老年人群中[1]。衰弱是常见的老年综合征,被视为多个器官系统累积衰退导致衰老的最终共同途径[2]。65岁以上人群的衰弱程度随年龄的增长而增加到10%～50%,癌症疾病本身及治疗的影响导致老年衰弱发生率高达42%[3]。化疗是老年癌症病人的主要治疗方式之一[4],化疗毒性严重影响癌症病人的疾病进展及治疗效果,且与衰弱密切相关,导致病态恶性循环。近年来国外较多研究探讨衰弱和化疗之间的关系,我国衰弱研究尚处于发展阶段,对二者相关性的研究较少。因此,本文就衰弱与化疗毒性评估工具、两者的相关性、作用机制及对临床医疗照护的实践意义等方面进行综述,旨在提高医护人员对化疗毒性及衰弱的重视,为老年癌症病人实施针对性护理提供参考。

1 老年癌症病人衰弱与化疗毒性的评估工具

1.1 老年癌症病人衰弱的评估工具

衰弱是生理储备量减少和面对压力源的抵抗力降低,极易发生跌倒、失能、非计划入院等不良健康结局的不稳定状态[5]。由于老年癌症病人疾病的复杂性,最好选用在老年癌症病人中经过验证的衰弱评估工具[6],如格列宁根衰弱指数(Groningen Frail Index,GFI)、脆弱老年人问卷(Vulnerable Elders Survey-13,VES-13)、老年筛查工具-8(Geriatric-8,G-8)、老年综合评估(Comprehensive Geriatric Assessment,CGA)、Fried衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)等。其中GFI是一种具有良好预测性能的衰弱筛查工具,在国内已被应用于普通老年人群中[7]。VES-13是目前针对老年肿瘤病人使用最广泛、特异性最好的衰弱评估问卷[7],但是国内尚未在老年肿瘤人群中进行汉化及验证。

1.2 化疗毒性评估工具

化疗毒性是指化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时,会误伤到正常细胞,表现出一系列的化疗毒性反应,包括血液毒性和非血液毒性[8]。根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse event,CTCAE)评估,化疗毒性按严重程度分为1～5级[9],客观清晰,便于临床应用。但是该评价标准忽视了病人自我感受的报告,因此在此基础上美国癌症研究所研发了一款以病人自主报告为主的病人版不良事件通用术语标准(PRO-CTCAE),包含常见的主观性不良事件,如恶心、呕吐、腹泻、疲乏、疼痛、便秘等[10]。该量表中文版尚未在国内推广使用。

2 老年癌症病人衰弱与化疗毒性的相关性

2.1 衰弱与化疗毒性共同的危险因素

多重用药、抑郁和营养不良是老年癌症病人衰弱和化疗毒性共同的危险因素。Hshieh等[11]一项对老年血癌病人的研究表明,多重用药与衰弱相关,在调整性别、年龄、共病等变量后,发现多重用药的老年人衰弱的患病风险增加(OR=1.08)。Chen等[12]一项系统回顾和Meta分析中,汇集了7项关于多重用药和化疗毒性的研究,分析结果表明多重用药老年病人的化疗毒性风险增加了22%,具有统计学意义[RR=1.22,95%CI(1.01,1.47)]。Gilmore等[13]研究认为,抑郁的不良情绪会增加晚期老年癌症病人衰弱和化疗毒性的发生风险,从而中断或停止治疗使死亡率升高。Zhang等[14]揭示了衰弱对健康的影响与老年癌症病人的营养不良相关,是老年胃肠道癌症病人衰弱的重要危险因素[OR=11.090,95%CI(1.119,24.024)]。孙志伟等[15]研究发现在食管癌化疗不良反应方面,营养支持组化疗后3级以上血液毒性发生率(15.4%)明显低于对照组(42.1%),经过Logistic多因素回归分析发现,营养不良是老年食管癌病人化疗毒性的独立危险因素[RR=6.048,95%CI(1.589,23.027)]。因此,我们要关注老年癌症病人衰弱和化疗毒性共同的危险因素,对衰弱的早期识别和毒性的预防具有一定意义。

2.2 衰弱是化疗毒性的危险因素

2.2.1 衰弱预测化疗毒性

研究证明,衰弱可预测癌症病人化疗的不良反应[16-19]。Wang等[20]基于常规实验室数据的44个变量构建了衰弱指数(FI-LAB),研究表明该衰弱指数能有效预测老年癌症病人第一周期的化疗毒性,与无衰弱病人(11.8%)相比,衰弱前期(19.7%)和衰弱病人(30.0%)的不良反应发生率更高。Retornaz等[21]在一项前瞻性研究中收集衰弱标志物,用Logistic回归构建化疗毒性预测模型,结果表明该模型在预测老年癌症3级及以上化疗毒性方面具有良好的敏感性(81.6%)和特异性(71.4%)。Ruiz等[22]在美国肿瘤门诊的多试点研究中,经多变量分析发现,Freid衰弱指数(FFI)和CGA评分与第一周期放化疗毒性发生率独立相关[OR=7.0,95%CI(1.1,44.6);OR=4.3,95%CI(1.0,17.7)],FFI和CGA衰弱评估对预测老年肺癌病人第一周期化疗毒性具有潜在效用。Ferrero等[23]为评估VES-13能否预测老年妇科癌症化疗的毒性,对病人化疗毒性反应进行分析,发现衰弱组的血小板减少、贫血等血液毒性发生率(81.3%)明显高于非衰弱组(18.7%),肾毒性、神经病变、关节痛等非血液毒性在衰弱组中更为普遍,该研究证明VES-13有助于根据衰弱情况对病人进行分层,以预测存在毒性风险的老年女性。但是衰弱评估工具的不同对放化疗毒性的预测能力存在差异,Akbiyik等[24]的研究表明埃德蒙顿-弗莱尔量表(EFS)不能成功预测老年癌症病人的化疗毒性。因此,为了更好预防老年癌症病人发生化疗毒性,需选用有效预测化疗毒性的衰弱评估工具。

2.2.2 衰弱增加化疗毒性

衰弱可增加癌症病人化疗不良反应。贺会杰等[25]对120例老年乳腺癌病人的研究表明,衰弱组、衰弱前期组和非衰弱组病人化疗不良反应发生率分别是60.00%、37.50%、24.32%,提示衰弱水平会影响化疗毒副反应的发生率。Narasimhulu等[26]在一项对老年卵巢癌病人的回顾性队列研究中发现,衰弱老年人中发热性中性粒细胞减少症等不良反应发生率(13.8%)高于非衰弱老年人(5.0%)。Vries等[27]使用GFI调查接受化疗的老年头颈癌病人与衰弱的相关性,研究表明化疗毒性升高与衰弱密切相关,在调整了年龄、性别、分期、治疗方式、局部放疗和同步化疗等变量后,毒性与衰弱仍独立相关。Handforth等[16]一项系统性研究表明,超过50%的老年癌症病人处于衰弱或衰弱前期,导致化疗毒性反应、不耐受和死亡等风险明显增加。因此,建议医护人员在病人化疗前进行衰弱评估,把握衰弱窗口期进行早期识别和干预,以降低化疗不良反应发生风险。

2.3 化疗毒性是衰弱的危险因素

研究证明,化疗是加速老年癌症病人衰弱的重要因素[28-31]。Pottel等[17]研究中使用G8评估老年头颈癌病人的衰弱水平,不接受化疗和接受化疗的病人衰弱发生率分别为68%和92%。张国龙等[18]采用多元线性回归分析研究影响老年肺癌病人衰弱的因素,结果发现化疗次数是老年肺癌病人衰弱的影响因素(P<0.05),化疗导致的恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等不良反应会加速病人身体和心理的衰弱。张慧嫔等[19]一项横断面调查结果显示,化疗是老年消化系统肿瘤病人衰弱的影响因素之一,化疗出现的胃肠道反应使病人营养不良风险增加,导致肌肉质量和力量下降,从而诱发或加重老年病人衰弱。Jeon等[1]为确定老年癌症病人衰弱的相关因素,在韩国开展的一项横断面研究显示化疗毒性导致中性粒细胞和单核细胞异常与衰弱相关。国内外有关老年化疗病人衰弱的横断面研究较少,缺少大样本研究,今后可开展多中心大样本研究,探究影响化疗毒性和衰弱的相关因素,深入探讨二者的相关性。

3 衰弱和化疗毒性共同的作用机制

衰弱与化疗毒性都与炎症细胞因子有关,提示两者可能存在相似的病理基础。老年肿瘤病人多系统失调致使应激能力下降,导致化疗药物的药效学和药代动力学降低,从而病人对化疗药物的耐受性下降,出现白细胞减少等化疗毒性反应[32]。研究指出,衰弱涉及多种细胞和分子机制,机体先天性免疫和适应性免疫之间调节失衡,促炎因子增加,抗炎因子减少,使得机体呈现出更易感染和易受炎症条件影响的状态[32],因此衰弱的老年肿瘤病人对化疗耐受性更差,白细胞降低更加明显。化疗药物抑制骨髓造血,消化道反应也会导致造血原料缺乏而影响骨髓造血,从而导致化疗病人血红蛋白下降[33],血红蛋白下降导致机体细胞缺氧,会引起肌少症、活动能力下降等问题,加速病人衰弱进展[34]。衰弱引起的白细胞介素-6、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子等炎症因子的升高直接影响机体的造血功能,最终导致血红蛋白合成障碍,加重老年肿瘤化疗病人的毒副反应[35]。除了生理机制外,衰弱和化疗毒性在心理机制上也存在一定的联系。有研究指出,衰弱和抑郁互为因果,具有显著相关[28]。王阳等[29]认为心理社会因素与胃肠道反应发生密切相关,多数癌症病人因存在焦虑、抑郁、悲观及恐惧等负面情绪,导致胃酸分泌量减少,食欲缺乏,降低血小板摄取游离5-羟色胺(5-HT)量,引发胃肠道不良反应,导致化疗副作用加重。但目前尚无研究证明不良情绪在衰弱和化疗毒性之间的中介作用,今后可进一步研究。

4 临床医疗照护的实践意义

4.1 对化疗毒性和衰弱的预防具有重要意义

在老年癌症病人治疗中,衰弱和化疗不良反应发生率都较高[30-31,36]。衰弱可以预测和加重化疗毒性[37],将衰弱评估纳为放化疗方案的评估指标,使用FFI、CGA、VES-13等对化疗具有良好预测能力的衰弱评价工具,对化疗前的病人进行常规评估,针对不同的衰弱水平实施分级照护。Larocca等[38]通过研究认为对无衰弱的老年骨髓瘤病人采用药物联合治疗或骨髓移植;对衰弱前期病人减少剂量,采用三药减量或两药方案;对衰弱病人以保证生活质量为目标,采用两药方案或姑息性治疗。Ferrero等[23]通过对老年妇科肿瘤病人的研究也认为,对于衰弱的老年癌症病人可以适当减少起始剂量,提高治疗耐受性,预防或减轻病人的化疗毒性。同时,化疗毒性也会增加老年病人衰弱的发生风险,临床医护人员应注意监测病人在化疗过程中的不良反应,并重点关注多次化疗的病人,早期识别干预衰弱高危人群,预防或逆转衰弱发展。

4.2 对化疗毒性的干预具有重要意义

对衰弱或化疗毒性有效的干预,可以预防或减轻另一种症状的出现。目前老年肿瘤病人衰弱的干预主要采取营养干预、运动干预、个性化综合护理等非药物手段[7]。因此,可基于衰弱与化疗毒性的相关性,通过衰弱的干预预防或减轻化疗毒性。营养干预是预防或减轻化疗毒性有效的措施,Britton等[39]研究表明营养支持在减轻化疗不良反应、提高生活质量方面具有重要作用。因此,要尽早对放化疗病人进行营养筛查,及时给予营养干预。目前临床常用的营养不良筛查工具有营养不良通用筛查工具(MUST)[40]、病人主观整体评估(PG-SGA)、营养风险筛查2002(NRS-2002),尚未开发出可视为“金标准”的评估方法,美国学者推荐将PG-SGA作为癌症病人营养筛查的标准[41]。Chung等[42]研究发现运动干预可以缓解衰弱,并且通过影响神经生理学和社会心理水平上的介体、调节因子和生物标志物等减轻化疗导致的手脚麻木、刺痛、无力等神经毒性。因此,基于衰弱和化疗毒性的相关性,我们可以对老年化疗病人进行多方面干预,从而减轻化疗毒性,提高病人生活质量。

5 总结与展望

综上所述,老年癌症病人衰弱和化疗毒性高度相关,衰弱、化疗毒性的评估和预防对病人具有重要意义。我们可基于两者的双向相关性,依据衰弱水平对老年癌症病人实施分层医疗照护方案、多维度干预,逆转或减缓衰弱发展,减轻病人化疗毒性。目前,该类研究国外以小样本研究为主,多局限于前3个治疗周期的随访,而我国关于化疗毒性和衰弱的研究较少,且不够深入。因此,未来研究可以着重以下方面:1)延长随访周期,开展多中心大样本研究,进一步探讨两者双向因果关系。2)基于衰弱评估建立化疗的风险预测模型,有效预测老年癌症病人治疗毒性。3)深入探究二者的作用机制,建立两者间科学、细化的机制链接,寻找更具有针对性的护理策略,为今后化疗毒性的防治提供新思路。