益气复元合剂治疗非痴呆型血管性认知障碍的临床研究

余志辉，胡建芳，郑臻峰，刘媛，王蓓，杨沛群

（广州市中西医结合医院a.推拿科；b.心理睡眠科；c.脑病科，广东 广州 510800）

血管性认知障碍 (Vascular cognitive impairment,VCI) 是由于脑血管病的危险因素或者脑血管病变引起的患者认知功能障碍疾病，是继阿尔茨海默病后的第二类认知障碍疾病。目前对于痴呆的治疗尚无特效药物，而VCI 属于可防可治疾病，因此早期识别和干预VCIND，可以防止其进一步发展为VaD，提高患者的生活质量，减轻家庭及社会的负担。目前VCI 的治疗多以控制危险因素(如戒烟、控制体重、控制血压、血糖、降脂等)和对症治疗为主，药物选择如兴奋性氨基酸受体拮抗剂(如美金刚)、胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)、丁苯酞等[1-2]。目前研究表明单药无法做到多途径、多环节、多靶点起效，达到既能改善患者的认知功能又能调节脑血管状态的双重作用[3-4]。中药防病治病具有多成分、多途径、多靶点的特点，益气复元合剂为广州市中西医结合医院院内制剂，用于中风及血管性痴呆的防治，取得了一定的疗效。本项目拟研究益气复元合剂治疗VCIND 与丁苯酞软胶囊相比疗效的差异，为益气复元合剂治疗VCI 提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的60 例VCIND 病例均来自于2021 年3 月—2023 年6 月在广州市中西医结合医院脑病科住院或门诊就诊的患者，从随机数字表中随机选取60 个数字，然后从小到大排列，选取序号1-30 的为治疗组，31-60 的为对照组，本项目经医院伦理委员会审查批准(批准号:202004)。

1.2 诊断、纳入及排除标准

VCIND 的诊断标准参照《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》[5]：（1）符合VCIND的诊断标准；（2）年龄40～75 岁之间；（3）认知功能受损除外大血管病变的病灶(直径＞15 mm)、分水岭部位梗死等引起，是由脑小血管病变引起的，如腔隙性脑梗死、微出血等，排除其他病因引起的痴呆，如AD、颅内感染、肿瘤、外伤等；（4）能够配合检查及检测，无视觉、听觉等功能障碍，无严重内脏功能不全等；（5）右利手且无精神病史；（6）签署知情同意书；

1.3 脱落及剔除标准

本研究病例若发生下列情况之一均视为脱落或者剔除病例：（1）发生不良反应或者事件而不能完成全疗程者；（2）因合并疾病急性发作或其脑血管疾病再发、其他各种原因导致疗程未结束者；（3）认知障碍快速进展者；（4）患者在治疗过程中自行接受其他影响脑功能的药物、不配合检查、依从性差不能完成随访等。

2 方法

2.1 治疗方法

所有患者均予以适当运动、控制体重、戒烟等控制危险因素以及抗血小板聚集、调节血糖、血压、降脂、稳斑等脑血管病二级预防；同时，治疗组加用益气复元合剂（批准文号：粤药制字：Z20110042 ；主要由黄芪、赤芍、红花、川芎、三七、丹参、木蝴蝶、石菖蒲、郁金、生熟地、地龙等组成；制备方法：以上药物加水煎煮二次，第一次加10 倍量水浸泡30 分钟，煎煮1 小时；第二次加10 倍量水煎煮1 小时，过滤，合并二次滤液浓缩至约800ml，浓缩液在4℃下静置48 小时后取其上清液，加入适量的防腐剂（5ml 10%羟苯乙酯的乙醇溶液、3%苯甲酸钠）搅拌溶解，调整药液约至1000ml，搅匀、分装，150ml/ 瓶）口服，50ml ，tid；对照组加用丁苯酞软胶囊口服0.2g tid【石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299】，3 个月为1 疗程。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 认知功能评估

记录两组患者治疗前后MoCA 及MMSE 评分，MoCA 量表共30 分[6]：主要从视空间与执行能力、定向、命名、语言、注意、抽象、记忆、延迟回忆等方面评价患者的认知功能：＜26 分：存在认知功能障碍；16～22分：中度认知障碍；16 分以下：重度认知障碍（受教育年限≦11 年者,则在测试结果上加1 分）；MMSE 评分共30 分，10 分以下为严重痴呆(文盲＜17 分、小学＜20 分、中学以上＜24 分为痴呆）；10～19 分为中度痴呆，20～24 分为轻度痴呆[7]。

2.2.2 P300 潜伏期和波幅测定

患者处于安静室内，清醒闭眼坐位，采用丹麦Dantec 公司的肌电诱发电位仪(型号:Keypoint 9033A0)，电极安放参照国际脑电图学会10/20 系统法，电极间阻抗＜5 kΩ，采用Oddball 听觉刺激模式，给予连续的强度90dB、频率3kHz 和持续50ms 的靶刺激和频率为1kHz,强度60dB,持续时间35 ms的非靶刺激，2 种刺激的频率为1∶4，共150次，测2 次取平均值。

2.2.3 记录不良反应

检测患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能及凝血功能，记录治疗过程中患者出现的不适症状和不良反应以及处理情况和预后等。

2.3 统计学方法

所有的数据均采用SPSS 23.0 软件分析数据，计量资料以(x±s)表示，采用t 检验法；计数资料采用X2检验; 检验标准a=0.05。

3 结果

3.1 剔除病例

本研究共脱落3 例患者，其中治疗组1例因电话无法接通而未完成整个疗程；对照组因肝功能受损明显和并发脑梗死各1 例而退出研究。

3.2 两组患者一般情况比较

两组患者在性别、年龄、受教育年限及合并病等方面相比无明显差异（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较[x±s,例（%)]

由表1 可以看出两组患者基线齐，差异无统计学意义（P>0.05）。

3.3 治疗组和对照组治疗前后MoCA MMSE评分比较

两组患者治疗前MoCA 及MMSE 评分无明显差异（P＞0.05），治疗后两组患者的MoCA 及MMSE 评分均较治疗前升高，与治疗前相比具有明显差异（P＜0.01），但组间相比无明显差异（P＞0.05）（见表2）。

表2 治疗组和对照组治疗前后MoCA MMSE 评分比较（x±s，分）

3.4 治疗组和对照组治疗前后P300 潜伏期、波幅比较

两组患者治疗前P300 潜伏期、波幅无明显差异（P＞0.05），治疗后两组患者的P300 潜伏期缩短、波幅增高，与治疗前相比具有明显差异（P＜0.01），且治疗组改善优于对照组（P＜0.05）（见表3）。

表3 治疗组、对照组治疗前后P300 潜伏期、波幅比较（x±s）

3.5 不良反应

对照组有4 例出现肝功能受损，其中3例仅轻度异常，予以护肝、降酶等对症处理后完成全疗程，1 例因肝功能受损较重(ALT升高超过正常3 倍以上) 而未完成疗程，1例因并发脑梗死而退出研究。治疗组仅有3例出现口干、口苦，轻微腹胀不适，无需特殊处理。

4 讨论

血管性痴呆目前尚无明确有效的治疗方法，VCIND 时期患者认知损害尚轻，尚可逆转，因此早期识别及干预VCIND 可以防止或者延缓VaD 的发生，从而改善患者的预后。对于VCI 的治疗目前多使用NMDA受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂等，虽然有一定的疗效，但因不良反应较多、价格偏高、不能满足患者长期治疗用药的需求[8]。丁苯酞是一种包含多种异构体的丁基苯酞，研究证实丁苯酞可以提高VCI 病人的日常生活能力和认知能力[9]，抑制炎症反应，抑制细胞内钙超载，保护并改善细胞线粒体功能，增强受损组织抗氧化的活性，抑制细胞凋亡，起到改善预后的作用[10]，是治疗VCI 的药物之一，对于卒中后神经功能修复具有良好的疗效和安全性[11]。P300 能够反应大脑对刺激信息加工处理的速度和能力，是目前公认的能够定量、客观、早期测定患者的认知水平的检测方法之一[12-13]，其中P300 潜伏期反映了大脑对刺激进行识别、分析、编码的速度，与患者认知受损的严重程度正相关[14]。P300 波幅反应了大脑对信息加工时有效资源的动员程度，与认知的执行能力相关[15]。

本病属于中医“健忘”“呆证”等范畴，其发生与脏腑功能减退、肾精不足、髓海空虚、心气不足、痰瘀阻窍等有关。王永炎院士认为痴呆与中风有相同的体质因素，由于患者年事渐高，脏腑功能减弱，气血皆虚，气血津液不能正常濡养脑之清阳，气虚血瘀，日久化生浊毒，脑络痹阻，元神失养，灵机记性渐失而发病，因此提出“毒损脑髓、脑络”学说[16]。根据历代医家对本病的论述，结合临床经验我们认为痴呆的病位在脑，与心、脾、肾等脏腑功能失调相关，病机特点为本虚标实，以肾虚为本，痰、瘀为标，肾虚是痴呆的基本病机，痰浊、瘀血是其发病的关键，故立益气活血化痰，滋肾开窍醒脑之法治疗本病，自拟方益气复元合剂，本方由黄芪、赤芍、川芎、木蝴蝶、郁金、石菖蒲、红花、地龙、生熟地等组成，研究表明益气复元合剂可降低血液黏稠度，低红细胞聚集能力，改善微循环和脑组织缺血缺氧状况，减轻继发性神经元损伤，促进神经功能的恢复[17-19]。本方重用黄芪，味甘性温，具有补气利水化浊的功效，在方中用量最大，达120g，起到补气以行血、量大效宏为君药；而川芎、赤芍、丹参、三七、红花活血化瘀通络共为臣药；木蝴蝶、郁金理气解郁,石菖蒲、地龙化痰开窍,生、熟地养血补肾，为佐助之药，全方共奏益气活血化痰，滋肾开窍醒脑之功。

本研究表明益气复元合剂治疗后患者的MoCA 及MMSE 评分均明显升高,与治疗前有明显差异（P＜0.05)，与丁苯酞软胶囊相比无明显差异（P＞0.05）。治疗后P300 潜伏期缩短、波幅升高，且治疗组优于对照组（P＜0.05），表明益气复元合剂治疗VCI 能提高患者的反应速度、注意能力、判断速度等，从而提高患者的认知能力和执行力，与丁苯酞胶囊疗效相似（P＞0.05）, 但在缩短P300潜伏期及提高P300 波幅方面治疗组优于对照组，可能与益气复元合剂具有多成分、多靶点、多途径起效的作用，起到既能改善患者的认知功能又可以对患者的脑血管状态和功能进行调节，因此具有潜在的治疗优势，下一步拟进一步扩大样本含量，延长观察期等方面进行进一步研究，为益气复元合剂治疗VNICD 提供更多的客观依据。