阿加曲班联合尤瑞克林治疗对急性缺血性脑卒中患者颅内血流速度、血清炎性因子的影响

王露丽,李立豪,丁 娟

(郑州大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

急性缺血性脑卒中(AIS)是脑组织缺血性坏死或软化[1]。发病突然、进展迅速,可致肢体功能障碍,严重者可致死亡[2]。溶栓是治疗AIS有效方法,但大部分患者因时间窗和病情等无法耐受溶栓[3]。尤瑞克林可扩张脑血管,改善血流灌注,抑制炎性反应,从而促进神经功能恢复,已成为临床指南规定药物,但单一给药疗效欠佳[4]。而阿加曲班是新型抗凝剂,对凝血酶具有高度选择性,并可与其可逆结合抑制凝血酶,减少肝素诱发的血栓[5]。有研究显示,两者联合在AIS患者治疗中有一定价值[6]。但对于神经损伤标志物的研究较少,故本研究针对这一课题进行分析,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2020年4月至2022年10月我院收治的228例AIS患者。纳入标准:①符合AIS诊断标准[7];②患者或家属对本研究知情同意。排除标准:①患恶性肿瘤;②对本研究药物过敏;③存在精神、意识障碍。对照组男63例、女51例,年龄35～75岁[(52.80±7.14)岁];病程8～21 h[(12.38±1.19)h]。对照组男67例、女47例,年龄32～75岁[(53.26±7.30)岁];病程8～20 h[(12.49±1.22)h]。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法两组均给予抗血小板聚集药物:口服阿司匹林肠溶片(神威药业集团有限公司,国药准字H13023716)100 mg,每晚1次,氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司,国药准字HJ20171237)75 mg,每晚1次。对照组:静脉滴注尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司,国药准字H20052065)0.15PNA+0.9%氯化钠100 ml,1次/天,疗程14 d;观察组在对照组基础上加用阿加曲班注射液[三菱制药(广州)有限公司,国药准字J20070039]60 mg+0.9%氯化钠380 ml,在开始治疗的第1～2 d泵入,第3 d起,阿加曲班10 mg+0.9%氯化钠250 ml,用药5 d,疗程为7 d,于14 d后检测指标。

1.3 观察指标①疗效[8]:基本痊愈、显著进步、进步、无变化、恶化分别为NIHSS评分减少90%～100%、46%～89%、18%～45%和<18%、≥18%。总有效=基本痊愈+显著进步+进步。②NIHSS评分[9]:评估神经缺损程度,共11个条目,总分42分,轻、中、中-重及重度分别为1～4、5～15、15～20及21～42分;mRS评分[10]:评价患者神经功能恢复状态,评分标准:死亡为6分;无自理能力为5分;重、中、轻度残疾分别为4、3、2分;不影响生活及工作为1分;无症状为0分,评分越低神经功能恢复状态越好。③颅内血流速度:采用彩色超声诊断仪(西门子ACUSONX300)测定颅内血流速度。④血清炎性因子:取静脉血4 ml,离心,ELISA检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)子。⑤血清NSE、S100β水平:采用ELISA检测NSE、S100β水平。(6)记录治疗期间不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组总有效率高于对照组(χ2=11.225,P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组NIHSS、mRS评分比较治疗前两组NIHSS、mRS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组NIHSS、mRS评分较治疗前降低,且观察组NIHSS、mRS评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组NIHSS、mRS评分比较 (分)

2.3 两组颅内血流速度比较治疗前两组颅内血流速度比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组血流速度较治疗前升高,且观察组颅内血流速度均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组颅内血流速度比较 (cm/s)

2.4 两组炎性因子水平比较治疗前两组炎性因子水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组炎性因子水平较治疗前降低,且观察组各炎性因子水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组炎性因子水平比较

2.5 两组NSE、S100β水平比较治疗前两组NSE、S100β水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组NSE、S100β水平较治疗前降低,且观察组NSE、S100β水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组NSE、S100β水平比较 (μg/L)

2.6 两组不良反应比较两组治疗期间不良反应比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

近年来,由于我国人口老龄化,高血压、糖尿病逐渐升高,AIS发病率也逐渐增长,且趋向年轻化,加之该病发病急及致残和死亡率高,给社会、家庭带来沉重负担[11]。同时会严重影响神经功能,易发生认知功能障碍等并发症。溶栓治疗为最佳治疗方案,可控制病情进展,减轻神经功能损伤,但溶栓治疗有严格的治疗时间窗[12]。据统计显示,欧美溶栓治疗比例为2.4%～5.2%,我国为1.9%[13]。临床应用受到限制,故寻找更有效的药物对至关重要。

阿加曲班是新型凝血酶抑制剂,具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高及无免疫原性等优点,通过抑制血小板聚集、凝血因子发挥抗凝血作用,可与凝血酶活性部位结合,选择性阻断催化位点,灭活凝血酶,进而抑制由其受体介导的炎症反应,间接抑制炎症因子产生,达到抗炎效果[14～15]。尤瑞克林是人尿组织形激肽原酶,能裂解激肽原产生肽,舒张血管,建立侧枝循环,提高缺血区再灌注;并可提高红细胞携氧能力,拮抗血小板聚集,抑制炎症,促进神经功能修复[16～17]。研究显示,观察组有效率高,提示阿加曲班联合尤瑞克林治疗AIS疗效显著,单纯应用尤瑞克林对早期侧支循环开放较慢,而加用阿加曲班可增加缺血区血液灌注,抑制梗死进展,故疗效显著。张晓林等[18]研究新发现,阿加曲班联合尤瑞克林可改善神经功能。本研究也证实了此观点,究其原因:尤瑞克林能扩张缺血区域微动脉,进而提高血流量,恢复脑梗死部分供血功能,有利于新生血管形成,促进脑缺血后神经干细胞分化为成熟神经元,从而恢复神经功能;而阿加曲班可发挥抗血栓形成与改善血管内皮功效,有利于侧枝循环建立,促进神经功能恢复。同时研究发现,治疗后观察组颅内血流速度高于对照组,说明阿加曲班联合尤瑞克林可改善脑组织血供,这是由于尤瑞克林可有效使激肽原释放激肽,扩张缺血脑组织微血管,改善脑血流量,而阿加曲班可增加脑血流量。研究表明,炎性因子参与AIS发生[19,20]。TNF-α为前炎性因子,参与血脑屏障破坏;CRP被认为是最强的一类炎性因子,可刺激血管收缩,加重脑损伤;IL-6、IL-8可加剧炎症反应。结果显示,治疗后观察组TNF-α、CRP、IL-6、IL-8水平较对照组低,说明阿加曲班联合尤瑞克林可显著抑制炎症因子。AIS发病后可造成神经细胞破裂,NSE、S100β大量释放入血,可反映神经损伤程度[21,22]。NSE与脑部应激反应有关,在脑组织坏死后释放入血,可评价脑损伤严重程度;S100β蛋白具有神经性毒性,可介导或刺激神经元分泌致炎因子,加重大脑对缺氧、缺血的敏感性。研究显示,治疗后观察组NSE、S100β低于对照组,提示阿加曲班联合尤瑞克林降低神经损伤标志物,修复神经功能,考虑与阿加曲班可加强对微血栓清除力度和保护脑神经有关。

综上所述,阿加曲班联合尤瑞克林可改善AIS患者神经功能和颅内血流速度,降低炎性因子,修复神经功能,降低不良反应,但本研究样本量较少,可影响结果,未来将扩大样本量进一步论证。