儿童急性血源性骨髓炎诊治进展

2024-01-24赵致忠黄永波李文斌

国际骨科学杂志 2023年6期

赵致忠黄永波李文斌

儿童急性血源性骨髓炎（AHO）主要发生于青春期前的儿童，尤其是5 岁以下儿童发病率最高，主要由致病菌随血液播散至骨组织造成。儿童骨骼中，长骨和生长迅速的骨骼区域更容易发生AHO，如股骨（占23%～29%）和胫骨（占19%～26%）等[1]。AHO 通常发生于局部，较少出现多发性血源性骨髓炎，病情严重程度与发病部位、组织破坏程度、致病菌种、患者年龄和免疫情况等有关[2]。随着更多耐药菌群出现，延误治疗可能导致更严重的并发症、更长的住院时间、更沉重的经济负担。本文对儿童AHO 的早期诊断和治疗进展进行综述，以帮助临床医生加深对该病的认识和理解，从而早期发现AHO，改善治疗的规范性，提高疗效。

1 发病机制与致病菌

对于儿童AHO 的确切发病机制尚未达成共识，但学者们通常认为由儿童骨骼生长的独特解剖结构所致。儿童的长骨干骺端血管紧密并呈迂回状，血流缓慢却丰富，这些特点使得致病菌易在此处聚集，并导致炎症扩散。在婴幼儿期（＜18 个月），由于骨骺与干骺端之间的血管存在自由沟通，感染可以通过骨骺血管传播到相邻区域，从而导致邻近组织感染[3]。

儿童AHO 的致病菌会随着患者年龄而改变，但金黄色葡萄球菌始终是最常见的致病菌[4-5]。研究表明，金黄色葡萄球菌首先通过表达骨基质成分（纤维蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、骨胶质蛋白）上的受体（黏附素），进行特异性相互作用并黏附于骨上，随后金黄色葡萄球菌通过攻击宿主细胞或分解细胞外基质成分来促进入侵或组织渗透，从而加重炎症程度[6]。这些过程共同影响金黄色葡萄球菌的毒力发挥。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染率也在上升。MRSA 可产生更多的杀白细胞素（PVL），对患者造成更严重的影响。这可能导致患者病程复杂，发热程度更重，住院时间延长，抗生素治疗时间增加，手术清创次数增多[7]。此外，MRSA 感染还可能导致许多并发症发生，包括多器官功能衰竭、深静脉血栓、化脓性肺栓塞、多发性感染、骨膜下脓肿、骨折，以及发展为慢性骨髓炎等[8]。

对于免疫力低下的儿童（如有营养不良、早产、糖尿病等），则可能由一些毒力较低的致病菌引起血源性骨髓炎。

2 诊断

儿童 AHO 目前尚无明确的早期诊断标准，临床医生需结合病史、临床表现、实验室检查和影像学检查等来诊断。

2.1 临床表现

婴幼儿 AHO 的临床表现较为复杂。由于免疫系统发育不完善，即使发生炎症反应，患者也可能无明显临床表现，疾病的隐匿性高，容易被忽视、漏诊，延误治疗。其较常见的临床表现包括疼痛（81%）、肿胀和红斑（70%）、发热（62%）、假性麻痹（50%）、患肢活动减少、跛行以及不能负重（49%）。然而，并非所有患儿都出现上述典型症状，临床表现和严重程度可能因感染部位、年龄及病原体种类不同而有很大差别[9]。而镰状细胞病、血管闭塞危象与AHO 的鉴别则需要进一步检查区分[10-11]。

2.2 实验室检查

2.2.1 白细胞计数

由于婴幼儿免疫系统尚未发育完善，婴幼儿AHO 通常不引起外周血白细胞计数显著变化，仅有约35%的患者出现白细胞计数上升。虽然白细胞计数不能准确诊断 AHO，但它能提供重要的辅助决策信息。此外，全血细胞计数还可用于评估骨痛的其他原因，如白血病、神经母细胞瘤或其他恶性肿瘤[12-13]。

2.2.2 C 反应蛋白

约80%～98%的患者入院时有C反应蛋白（CRP）显著升高。CRP 反应迅速，感染后6 h 内开始上升，48 h 内达顶峰，一般在7～10 d 后开始下降，部分患者可恢复正常。CRP 半衰期为19 h，被视为监测感染和指导治疗的敏感指标之一[13]。结合患者的相关临床表现和实验室检查，CRP 被认为是区分单纯性儿童血源性骨髓炎与儿童血源性骨髓炎并发关节炎最敏感的指标[7]。因此，CRP 也可以用来区分疾病严重程度和并发症发生风险等[12-14]。

2.2.3 红细胞沉降率

红细胞沉降率（ESR）对于儿童AHO 诊断的敏感性与特异性较低[13]。ESR 通常在发病后3～5 d内升高，2～3 周内下降，需要经过6 周有效治疗后才能恢复正常。由于 ESR 升高时间晚于 CRP，但在治疗适当时下降缓慢，因此可以作为AHO 治疗持续时间的判定指标。与 CRP 类似，ESR 在诊断儿童AHO 方面也有一定价值。例如，当ESR 大于55 mm/h 时，通常提示脓肿形成。新生儿由于免疫系统尚未发育成熟，CRP 通常小于20 mg/L，此时ESR 显示出独特优势，因此常被用作新生儿血源性骨髓炎诊断的参考指标。此外，CRP 和ESR 联合应用可以提高对AHO 的诊断敏感性和准确性。在骨或关节感染的情况下，CRP 的诊断敏感性为95%，ESR 的诊断敏感性为94%，而两者联合使用，敏感性可达98%[15]。

2.2.4 降钙素原

降钙素原可用于感染和炎症反应的监测和诊断。降钙素原水平在骨髓炎早期可能升高，且与感染严重程度和治疗反应密切相关，但在儿童 AHO诊断中，尚未显示出明显优势。然而，在确定患者全身感染程度方面，降钙素原测定仍具有重要意义。虽然没有足够证据表明降钙素原优于 CRP 或 ESR，但在治疗中，其参考价值得到广泛承认[16-17]。

2.2.5 组织培养和血培养

检测致病菌并了解其抗生素耐药模式（尤其是 MRSA）对于AHO 治疗至关重要，故行抗生素治疗前，应尽可能进行血培养和骨组织培养。与血培养相比，骨组织培养具有更高的诊断率。血培养结果在抗生素治疗后可能因治疗效果发生改变，因此血培养可以反应抗生素治疗的有效性并指导后续治疗[18]。

2.2.6 实时聚合酶链反应

实时聚合酶链反应（PCR）可提高检测致病菌的能力，但较昂贵且不易获得。其他较新的诊断方法包括PCR/16S 核糖体RNA 或DNA 扩增，其通过检测细菌序列，能快速进行细菌病原学诊断[9]。

2.3 影像学检查

X 线检查是儿童 AHO 常用的检查方法，对AHO 的诊断敏性为16%～20%，特异性为80%～100%。在感染早期，X 线检查难以发现骨质变化，通常在症状出现后10～20 d 才能观察到，可能表现为软组织肿胀、骨质减少、骨皮质丢失、骨破坏和骨质疏松等。因此，随着时间推移，X 线检查对AHO 诊断的敏感性会增加。X 线检查具有容易获得、辐射剂量低、成本相对较低等优势，并有助于指导后续的影像学评估。此外，还有助于排除其他疾病如骨折、骨骼肿瘤等[19]。

根据2021 年儿科AHO 诊断和管理指南，磁共振成像（MRI）检查被认为是AHO 诊断的金标准[20]。MRI 检查诊断 AHO 的敏感性为82%～100%，特异性为75%～99%[21]。MRI 检查对确定软组织受累、骨及骨髓受累、潜在的关节病理改变均有重要作用，还可以发现骨膜下和软组织的脓肿以及窦道形成情况，对于诊断骨盆感染等难以评估的特殊部位感染也有重要意义。然而，进行MRI 检查的时间较长，需要给幼儿施行麻醉或镇静，可能延误疾病的相关诊断[22]，并且因为费用较高在随访中应用较困难。

CT 检查对未发生骨骼破坏、骨质缺损的AHO患儿的诊断作用有限，对骨髓和软组织病理性改变的敏感性较低，但其优点为检查时间短，无需镇静。CT 检查可以有效区分正在发生感染的部位与感染抑制后损伤修复的部位，因此可以用于骨髓炎治疗效果的观察。CT 检查对早期AHO 患者诊断的敏感性尚未明确，只有在症状持续大于7 d 时才能显示骨皮质破坏、骨损伤、死骨形成等病灶[22]。

超声检查虽然不能发现骨或骨髓的病理变化，但可以显示骨膜下、关节腔和软组织中的积液。尽管超声检查对于AHO 诊断的敏感性和特异性都相对较低，但对于检测关节积液非常敏感，可用于指导诊断性或治疗性抽取关节积液。超声检查与X 线检查结合使用，可以极大提升AHO 诊断的敏感性[23]。

骨扫描检查可以将解剖结构显像与功能代谢显像技术相融合，实现更全面、精准的检查。骨扫描检查通常用于不能进行MRI 检查者，或感染部位不能确定及怀疑有多发性感染者。骨扫描检查价格较贵，不建议作为AHO 的常规检查方法。但骨扫描对于AHO 的诊断具有重要意义，尤其是特殊部位感染如骨盆骨髓炎，MRI 检查与骨扫描联合是重要的检查方法[15]。

3 治疗

对于AHO 患者，在明确感染病原菌之前，主要采用经验性抗菌药物治疗，实施时需综合考虑当地的流行病学情况、患者年龄及其潜在疾病与免疫状况等诸多因素。在明确病原体及其抗生素敏感性后，应根据检测结果适当调整用药。对于病原菌培养结果为阴性的儿童，在排除其他病原体感染后，可选用针对革兰氏阳性菌的抗生素治疗[24]。

3.1 抗生素治疗

儿童AHO 抗生素治疗的总疗程尚存争议，2021 年美国关于AHO 的治疗指南建议，抗生素治疗总疗程为3～4 周[20]。对于复杂或高风险的AHO患者可以延长用药时间，此类患儿的特点：①耐药菌或特殊病原体感染，如MRSA、沙门氏菌感染；②年龄小于3 个月；③治疗效果改善缓慢；④存在并发症或不良反应，如心内膜炎；⑤累及骨盆或脊柱；⑥有脓毒症或免疫功能低下[25]。

AHO 患儿接受数周的静脉抗生素治疗后，当病情显著改善时可以改为口服给药，长期静脉给药可能升高中心静脉导管相关并发症发生风险。当患儿有以下表现时，可考虑转换为口服给药：①24～48 h 无发热或体温明显降低；②症状明显改善，炎症反应和疼痛减轻；③CRP 下降30%～50%；④没有并发症迹象，如心内膜炎、肺炎、深静脉血栓等；⑤感染不是由强毒力病原体（如沙门氏菌、MRSA 或PVL 阳性的金黄色葡萄球菌等）引起；⑥血培养结果连续3 次为阴性[25-27]。

3.2 手术治疗

学者们逐渐认为，手术治疗是儿童AHO 治疗的重要方式[28]。一般来说，AHO 治疗不需要进行手术干预。研究表明，90%以上的AHO 患者，在病程早期使用合适的抗生素治疗后，可以达到满意的治疗效果。但当抗生素治疗无效、患者存在骨膜下或骨内脓肿时，应行手术减压治疗，以释放骨髓内或骨膜下的脓液，避免造成死骨以及发生其他并发症。Sendi 等[29]的研究认为，出现以下情况时手术治疗是合适的：①抗生素治疗后体温仍持续升高超过72 h，或体温恢复后再次发热的患者；②存在骨膜下或骨内囊肿，抗生素治疗后CRP 持续升高的患者；③脓肿位置靠近生长板或脓肿涉及关节的患者；④耐药菌感染或伴PVL 的MRSA感染患者。手术治疗前应做好患者的以下围术期管理：①足量、合理使用全身抗生素治疗；②缓解患者自身危险因素，如营养不良、贫血、酸中毒等；③对患肢实施持续牵引治疗，固定患肢[11]。

3.3 其他治疗

可吸收自固化磷酸钙对骨缺损修复与支持具有重要作用，其具有良好的生物相容性，可以诱导骨修复，同时在体内降解缓慢，从而缓释抗生素，减少对患者的二次损伤。此外，病灶清除结合载抗生素磷酸钙治疗具有诱导成骨、修复损伤骨质、填充手术残腔、减少复发等优点，术后需静脉使用抗生素2 周，口服抗生素4 周，有利于患者恢复[29-31]。

病灶开窗清创联合负压封闭引流技术（VSD）也有治疗作用。与传统引流方式相比，VSD 持续负压引流可以缩短治疗时间，减少更换引流管，简化术后护理，减轻患者痛苦等。而开窗彻底清除病灶，可以清除组织与骨深处的脓肿，减少细菌残留。联合VSD 治疗则能进一步清除残留致病菌，破坏致病菌的繁殖环境，为骨缺损修复创造合适环境[32-33]。