初治不可切除肝细胞癌经仑伐替尼、FOLFOX4-HAIC、ICIs三联方案转化切除8例

巩辰宇，谭 凯，苑浩然，白亮亮，4，窦 港，赵瑶瑶，贺小军，杜锡林

(1空军军医大学唐都医院普通外科，陕西 西安 710038；2西安医学院研究生院，陕西 西安 710068；3解放军第九六四医院感染科，吉林 长春 130062；4延安大学研究生院，陕西 延安 716000)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原发性肝癌的常见类型，在全球范围内位居癌症相关死因第4位。在我国是第4位常见的恶性肿瘤及第2位致死病因[1]。超过一半的患者，初治时病情为局部晚期或远处转移，而失去了根治性手术治疗的机会，预后差。对于初治不可切除肝细胞癌(unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC)，既往通过肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization，TACE)、放疗等方法降期转化切除，但转化成功率低[2-3]。近年来，随着靶向药物、免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出现和进步，应用这两者联合方案大大提高了uHCC的转化切除率，一系列三联方案[靶向药物、ICIs联合TACE/肝动脉灌注化疗(TACE/hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)]的有效率和转化成功率更高，且不良反应可耐受[4-7]。空军军医大学唐都医院普通外科应用甲磺酸仑伐替尼、FOLFOX4-HAIC，联合ICIs对uHCC进行转化治疗，掌握了一定的经验，现对8例初治uHCC成功转化切除的病例进行分析和总结。

1 临床资料

回顾性分析2020年12月至2022年8月期间空军军医大学唐都医院普通外科初治的接受仑伐替尼、FOLFOX4-HAIC联合ICIs转化切除的8例uHCC病例资料(表1)。不可切除的原因是肿瘤不能完全切除和残余肝体积不足。男性7例(87.5%)，女性1例(12.5%)，中位年龄59.5(50～72)岁，中位体质量指数24.2(19.8～30.1)kg/m2。乙型肝炎病毒感染5例(62.5%)，且均合并肝硬化；丙型肝炎病毒感染1例。8例患者Child-Pugh分级及评分均为A级5分。美国东部合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分标准0分1例，1分7例。中国肝癌分期(China Liver Cancer Staging，CNLC)Ⅰb 4例，Ⅱa 1例，Ⅲa 2例(门静脉的癌栓)，Ⅲb 1例(肺部有转移癌)。巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)C期7例，B期1例。5例患者瘤体长径>10 cm。5例患者甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)> 400 μg/L。该项研究经过了空军军医大学唐都医院伦理委员会的批准(许可证号：K202212-15)，研究符合赫尔辛基宣言，因为是回顾性分析，未与患者签署知情同意书。

表1 经转化治疗的8例患者的基本情况

靶向治疗：①甲磺酸仑伐替尼(卫材，日本)。在空军军医大学唐都医院普通外科诊断为HCC和明确分期之后开始使用。(体质量≥60 kg患者起始剂量为12 mg，1次/d，口服；体质量<60 kg起始剂量为8 mg，1次/d，口服，若患者出现3级及以上不良事件，停止服药)。HAIC治疗期间，停止使用。②HAIC。采用经左侧肱动脉或者右侧股动脉的途经置管，化疗方案采用FOLFOX4，在前2 d持续泵入奥沙利铂注射液85 mg/m22～3 h(仅第1日)、亚叶酸钙125 mg/m22 h、氟尿嘧啶400 mg/m230 min、氟尿嘧啶600 mg/m222 h，药量用计算量的80%。灌注化疗药之前，给予止痛、止吐等预防处理，计划4～6周实施1次。免疫治疗：帕博利珠单抗注射液(默沙东，美国)/替雷利珠单抗注射液(百济，中国)治疗方案，3周1次，1次200 mg，静脉滴注。实施HAIC治疗期间，化疗药物灌注结束后，无3级及以上不良事件或3级及以上不良事件经过治疗后消失或降至1～2级，可给药治疗。

病灶影像学评价，上腹部采用增强MRI或CT检查，肺部转移瘤采用CT检查评估。行HAIC治疗之后，每4～8周复查影像学和肿瘤标志物、实验室检查等。评估肿瘤的病情，通过多学科团队讨论决定外科治疗，还是继续采用或调整当前的靶向药物与PD-1抑制剂。

术前肿瘤疗效评估参考改良的实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST)和RECIST v1.1版本，由肝癌多学科团队肝脏外科和放射科医生一起判断。转化成功后手术切除技术、标准和术后微血管癌栓分级参考《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[1]，术后并发症采用Clavien-Dindo分级系统[8]。肝切除术后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)参考国际肝脏外科学组标准[9]。

术后病理结果根据肝癌坏死的程度分为病理学完全缓解(pathological complete response，pCR)和病理学部分缓解(pathologic partial response，pPR)，其中肿瘤坏死范围>90%，判断为主要病理缓解(major pathological response，MPR)[10]。如果术后患者的一般状况和肝功能良好，继续按原方案口服仑伐替尼联合ICIs治疗。术后每1～3月复查增强MRI或CT或彩超，AFP等。术后通过电话、微信随访，随访至2022年12月27日。合并乙肝的患者，全程口服恩替卡韦或替诺福韦抗乙肝治疗。

1号病例的ICI是帕博利珠，2～8号病例采用的是替雷利珠。8例患者中位转化时间4.8(3.4～12.5)个月，中位HAIC次数3(2～5)次，末次HAIC距离手术切除中位时间11.6(6.9～31.4)周，有6例患者AFP降至正常范围内。术前影像学评估mRECIST完全缓解(complete response，CR)6例，部分缓解(partial response，PR)2例，按RECIST v1.1标准8例均为PR(表2)。8例均痊愈出院。7例患者以开腹方式完成手术，1例采用腹腔镜方式，均为R0切除。中位手术时间195(135～258)min，中位术中出血量800(100～2 000)mL，中位术后住院时间9(5～16)d(表3)。术后病理结果pCR 5例，pPR 3例，其中MPR 2例，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)分级均为M0。5号病例出现PHLF A级。

表2 8例患者术前疗效评价

表3 8例患者围手术期情况和随访情况

本研究随访至2022年12月27日，总中位随访时间18.7(10.6～24.5)个月，术后中位随访时间12.9(5.1～21.2)个月，中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)和中位总生存期(median overall survival，mOS)未达到。术后除了1号和5号，其余患者无瘤生存(表3)。2号和8号病例因甲状腺功能减退和皮疹常见不良事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)2级，6号患者高胆红素血症CTCAE 3级，术后未进一步抗癌治疗。7号病例因术后持续低白细胞血症和低血小板血症CTCAE 2级，未进一步抗癌治疗。

6号病例转化较为成功，展示如下：6号病例，男性，54岁，因右上腹胀痛不适半月到医院就诊，2021年7月22日诊断为HCC(CNLC Ⅰb期，BCLC C期)。采用三联方案治疗，于2021年7月30日、9月7日行HAIC治疗，转化成功后于2021年12月9日行肝部分切除术。术前影像学评价为CR，术后病理诊断为HCC、MPR(图1～3)。

图1 6号病例不同时期肿瘤影像图

2 讨论

随着新型靶向药物和ICIs药物的出现，多种用于uHCC转化治疗的联合方案相继报道，其中以仑伐替尼，HAIC或TACE，联合ICIs的三联方案客观缓解率(objective response rate，ORR)更高，转化切除率更高，且不良反应可耐受[6-7，11]。uHCC三联转化成功后，对围手术期的经验总结和专题报道相对较少。本次单中心研究 2020年12月采用仑伐替尼、FOLFOX4-HAIC联合ICIs对uHCC进行转化治疗，至2022年8月共有8例患者完成了手术切除。

仑伐替尼治疗HCC的ORR较索拉非尼更高，起效快，毒副反应更易耐受，半衰期短，术前停药时间短[12]。ICIs的应用时机，有研究认为在术前使用可达到提高恶性肿瘤长期疗效的目的[13-14]。HCC经过中国学者以奥沙利铂为基础的FOLFOX-HAIC治疗，疗效显著，并且毒副反应可耐受。一项纳入315例大肝癌患者的FOLFOX-HAIC对比TACE的随机Ⅲ期临床试验表明：ORR为73(46%)vs28(18%)，RECIST1.1，P<0.001；mOS为23.1个月vs16.1个月，HR=0.58，95%CI：0.45～0.75，P<0.001；mPFS为9.6个月vs5.4个月，P<0.001[15]。

8例患者术前肝功能均为Child-Pugh A级5分，与转化治疗前无变化，可能的原因如下：①参加转化治疗的病例，本身肝功能良好，而且三联转化方案的毒副反应可耐受；②转化成功之后，部分患者末次HAIC后等待手术时间间隔较长，有利于肝功能的恢复。本组病例中，末次HAIC到切除间隔约11.7(6.9～31.4)周，因为新型冠状病毒感染疫情影响和床位紧张，多数患者不能按时住院治疗；③抗乙肝病毒、保肝药物的应用以及患者充足的休息等。

6例患者出现了肝储备功能恶化，表现为ICG-15%滞留率增加。1号和2号病例ICG-15%滞留率在术前仍在10%以内，可能与患者无病毒性肝炎背景、肝硬化有关，而且2号病例因为分期是CNLC Ⅲb(肺部转移)，末次HAIC之后观察病情的时间更长，有助于肝功能的恢复。3号病例术前ICG-15%滞留率达到手术的临界值，除了首诊时是13.2%，更重要的是因为前期转化经验不丰富，实施了5次HAIC。该患者也有特殊之处，肝内2处肝癌，通过三联治疗，左叶病灶CR(mRICIST)，右叶病灶一直未达到CR(mRICIST)，通过增加HAIC次数观察能否CR，故做转化治疗，共识建议每2～3次HAIC后进行评估[16]。

当前，高水平的肝脏手术技术和围手术期管理可以保证手术的安全性。本组病例无手术死亡，多数无手术并发症，均顺利出院。术后Clavien-Dindo并发症分级及例数：腹腔积液Ⅱ 2例，腹腔出血Ⅲb 1例，右侧胸腔积液Ⅲa 1例，经治疗后均痊愈出院。5号病例为肝中叶巨大肝癌术后腹腔出血，急诊手术探查肝断面未见明确活动性出血点，右侧膈肌腔静脉裂孔旁见血凝块聚集，遂将手术创面可疑出血点均缝扎一遍，术后恢复顺利出院。5号病例出现PHLF A级，可能与腹腔出血也有一定的关系。

ZHANG等[17]也认为uHCC经成功转化后手术安全有效，但LUO等[18]的研究中发现转化后行肝切除术与直接接受肝切除术的患者相比，失血量更多(600 mLvs400 mL，P=0.015)、手术时间更长(270 minvs240 min，P=0.02)、输血率更高、住院时间更长(8 dvs11 d，P<0.001)，转化治疗后肝功能损害较预期严重。ZHU等[19]分析10例患者PHLF发生率为50%，术后并发症发生率为50%，1例患者死于免疫相关不良反应。转化切除为uHCC患者提供较好的生存获益，但肝功能通常受到了损害，术后密切观察患者各项指标，必要时调整治疗方案预防并发症的发生。

本次回顾性分析随访至2022年12月27日，中位随访时间18.7(10.6～24.5)个月。经三联方案转化后，6例肝癌术前获得影像学CR(mRECIST)，均有PR(RECIST v1.1)，提示三联方案转化成功病例，多数病例深度缓解，即肿瘤既坏死也缩小。8例患者术后病理结果CR占62.5%，MVI分级均为M0，均为R0切缘。术后截止至随访日期有2例患者出现术后AFP升高，其中1例影像学提示复发，6例无瘤生存，初步证实uHCC经三联转化切除后，近期疗效确切。

SHINDOH等[20]认为在选定的晚期HCC患者中，只要实现R0切除，转化手术可能会提供显著的生存获益。ZHU等[21]认为转化切除与良好的总生存期独立相关(HR=0.050，95%CI：0.007～0.365，P=0.003)，在这项研究中，24例接受过手术的患者12个月无复发生存率和总生存率分别为75.0%和95.8%。对全身治疗获得pCR与切除后良好的无复发生存期相关，且有显著性趋势(HR=0.345，95%CI：0.067～1.785，P=0.187)。ZHANG等[17]的研究中10例大血管侵犯的HCC病例转化成功后有8例接受了后续手术，手术病例的12个月无复发生存率为75.0%。

强效的转化方案可能让部分患者获得影像学CR和AFP降低至正常范围，序贯的手术切除是否必要，转化共识[22]建议应手术治疗：转化切除是获得长期生存的一种重要治疗方式，但仍然需要进一步的对照研究的数据支持。外科切除不仅可能清除残余的瘤细胞，病理诊断也能指导术后的辅助治疗方案。6号病例经过转化治疗，尽管影像监测提示病灶CR，AFP降低至正常范围内，手术切除之后病理仍提示有少量存活癌细胞，这也提示对于转化成功的病例，仍以积极手术为主。也有学者认为目前影像学的缓解程度未必能反映病理学的缓解程度，可能存在残留的癌细胞，所以建议切除[23]。

关于转化后切除的时机，转化治疗时间过长增加了不良事件发生的概率，时间不够又影响疗效。《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》中提到对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，转化治疗使肿瘤达到客观缓解(缩瘤或者降期)或者在接受前期转化治疗的情况下维持稳定一段时间(如3～4个月)，可能会获得较好的结果[22]。

本研究不足之处，由于本研究样本量少，随访时间较短，且未达到总mPFS、mOS和术后无瘤生存mPFS、mOS，仍需要更多的病例资料和更长的随访时间，评价三联方案在uHCC中转化切除的总体疗效。

总体来说，一般状况及肝功能良好的uHCC患者经过仑伐替尼、FOLFOX4-HAIC联合ICIs成功转化后，可安全耐受手术，术后近期疗效确切。