联合应用多种中医适宜技术干预阿片类药物相关性便秘的多中心临床研究

2024-01-23荣丽媛陆静波沈永红李斯珺姚蓉瞿佳嫣孟彩萍

上海护理 2024年1期

荣丽媛，陆静波，沈永红，李斯珺，姚蓉，瞿佳嫣，孟彩萍

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）2020年发布的全球癌症数据显示，中国新发癌症占全球23.7%，死亡人数占30%，均居首位[1]。癌痛是癌症患者最常见的症状之一，约1/3接受癌症治疗的患者和超过2/3的进展期患者出现疼痛，其中约50%为中度至重度疼痛[2]，而疼痛的控制直接影响患者的生存质量。在癌痛规范化管理及治疗中，阿片类药物作为最常用且有效的止痛药物之一，在临床癌痛患者中的使用率高达近90%[2]。长期反复使用阿片类药物，可影响胃肠道的感觉运动功能，增加非推进性的收缩，减少胃肠中水和电解质分泌，抑制其运输功能，增加液体吸收，从而发生肠道功能障碍（opioid induced bowel dysfunction，OIBD），产生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、胃食管反流、便秘等症状。阿片类药物相关性便秘（opioid-induced constipation，OIC）作为肠道功能障碍最常见的症状之一，在使用阿片类药物的患者中发生率高达60%～90%[3]。目前临床中推荐该病的治疗管理原则是在患者预防、自我护理和处方口服药物以及直肠通便治疗之间找到平衡，其中使用通便类药物是首选的干预手段[4]。通便药物虽然近期效果显著，但长期使用会伴随产生腹痛、腹泻、恶心等不良反应[5]。诸多研究表明，各类中医适宜技术对OIC有一定的防治作用[6]，且其简、便、验、廉的特点符合当代安宁疗护的舒适观念，被广大患者及医务人员接受。本研究团队近年来开展了多项中医适宜技术联合干预措施，并在OIC津亏肠燥证的临床治疗中取得了较好效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 2021年7月至2022年10月，在上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科病房、利群医院安宁疗护病房及长征社区卫生服务中心安宁疗护病房，选取符合美国多学科工作组制定的OIC诊断标准[7-8]及中医便秘津亏肠燥证诊断标准[9]的住院患者为研究对象。采用两样本率比较的临床研究样本量公式计算样本量。根据梁超等[10]文献估计，观察组有效率P1为80%，对照组有效率P2为93.3%，是P1和P2的均值，是1-P1和1-P2的均值，设定假设检验的I类错误α为0.05，采用双侧检验，Ⅱ类错误β为0.1，查表得Zα=1.96，Zβ=1.28，两组样本量比例为1∶1。经计算，得到每组样本量为136例，考虑到样本缺失，增加20%的样本量，即每组各164例。研究共纳入328例患者，其中上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科病房纳入观察组及对照组各60例、利群医院安宁疗护病房纳入观察组及对照组各54例、长征社区卫生服务中心安宁疗护病房纳入观察组及对照组各50例。各研究中心均采用SPSS软件生成随机数字并进行可视分箱化分组，患者按入院先后顺序进行编号，同时采用不透明信封法进行分配隐藏。本研究牵头单位负责所有研究中心的伦理审查（编号2021-072-01）。

1.1.1 纳入标准 ①诊断为Ⅲ―Ⅳ期恶性肿瘤的患者；②疼痛评分≥4分（中重度），接受阿片类药物治疗后出现便秘症状；③符合OIC诊断标准及津亏肠燥证型诊断标准；④患者仅接受镇痛等姑息性对症支持治疗，不同时接受化疗和（或）放疗；⑤年龄18～80岁，预计生存期≥3个月；⑥Karnofsky功能状态评分≥40分；⑦患者能合作评价便秘症状，经检查无严重肝肾功能不全；⑧患者自愿接受中医护理适宜技术，无相关禁忌证；⑨自愿签署知情同意书，能接受治疗期间随访者。

1.1.2 排除标准 ①其他原因（直结肠器质性疾病、局部病变等）所致的便秘或有习惯性便秘者；②合并消化道出血或有其他部位及器官感染，以及中晚期不能耐受治疗者；③肠道造瘘手术后、直肠大部分（>50%）切除术后患者；④合并心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神疾病患者；⑤禁食患者；⑥参加任何其他预防或治疗便秘的临床研究者。

1.1.3 脱落、剔除标准 ①纳入后发现不符合纳入标准的病例；②未按规定治疗，无法判断疗效者；③资料不全，影响疗效或安全性判断者；④受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或因其他疾病病故者；⑤自动退出者。研究过程中，对照组1例患者用药后发生腹泻，遵医嘱停药并作为脱落样本；观察组1例患者入组干预后72 h仍无大便，遵医嘱予以对症处理并作为脱落样本。2例脱落患者均以末次治疗评分进行数据录入及分析。干预前，两组患者一般资料及便秘相关影响因素[11]等差异均无统计学意义（P>0.05），基线具有可比性，详见表1。

表1 两组患者基线资料比较[n（%）]

1.2 干预方法各研究中心实施干预及资料收集的研究者均接受统一的操作及理论培训，并通过相关考核。两组患者均参照课题组前期研究制订的《阿片类药物相关性便秘中西医结合护理方案》[12]进行常规护理。

1.2.1 对照组在常规护理的基础上，给予患者乳果糖口服（国药准字HJ20171057，200 mL/瓶，生产厂家：Abbott Biologicals B. V.），每日3次，每次10 mL空腹服用，干预时间为14 d。

1.2.2 观察组在常规护理的基础上，采用3项中医护理技术联合治疗，干预时间为14 d。①中药贴敷：麻仁方（火麻仁30 g、大黄15 g、枳实15 g、决明子30 g）磨成细粉后，以醋汁调制为糊状混匀，压成丸状置于脐疗贴内，敷于患者脐部神阙穴，填满脐窝高出腹部皮肤约2 mm，覆盖直径2 cm，1 次/d，2 h/次。②中药离子导入：将以醋汁调制好的麻仁方药膏均匀涂于仪器涂药层上，涂药高度约2 mm，直径大于4 cm，置于2个电极片内，覆盖在脐两侧天枢穴上。治疗时间20 min/次，1次/d，温度按患者耐受程度调节至3或4级，强度按患者感受程度调节，以略有胀麻感为宜。③耳穴压豆：主穴取便秘点、大肠、直肠下段、三焦，配穴取脾、肺、胃。常规消毒皮肤后，置耳穴贴于单侧耳上相应穴位处，压豆刺激耳穴，力度以患者最大耐受酸胀度为宜。每次取2～3个主穴、2个配穴，每穴按压2～3 min，每留置3 d交替主侧耳。

1.3 安全性保障 ①收集研究过程中的安全性指标：在治疗开展前后，记录患者一般生命体征，血、尿、粪常规，肝肾功能等多项检查指标，疼痛评分情况；治疗过程中，记录患者出现的不良反应和处理措施等。②对干预无效患者的处置：除特殊情况外，治疗期间不使用治疗方案以外的与防治便秘有关的药物。如在72 h内无自发性排便，允许使用比沙可啶片（10 mg）或开塞露；若无效，可重复剂量或使用开塞露灌肠；若仍无效，可自主使用短效类通便药物。

1.4 评价指标与评价方法

1.4.1 疗效评价标准根据《中药新药临床研究指导原则》[13]中的便秘中医症候积分量化标准（2022版）进行评分，（疗前积分－疗后积分）/疗前积分×100%=疗效指数。①痊愈：排便正常，所有临床症状完全消失，疗效指数≥95%；②显效：便秘症状明显改善，排便间隔时间基本正常，便质基本正常或稍干，间隔时间在3 d以内，各种临床症状基本消失，70%≤疗效指数<95%；③有效：排便间隔时间缩短或大便质地性状有改善，临床症状普遍好转，30%≤疗效指数<70%；④无效：便秘及临床症状均无改善，疗效指数<30%。显效率为痊愈、显效例数之和的占比。

1.4.2 实际排便情况记录两组患者的日均排便次数及平均排便间隔时间（每日治疗后至24 h内排便的间隔时间）；若24 h内未排便，则间隔时间记录为24 h。

1.4.3 便秘症状采用便秘患者症状自评量表（Patient Assessment of Constipation symptom，PAC-SYM）[14]于治疗前后进行评估。该量表通过调查患者近2周的便秘症状评估便秘的严重程度和疗效，包括12个条目3个维度，即腹部症状、直肠症状和粪便性状。每个条目均采用Likert 5级评分法，总分0～48分，评分越高表示症状越严重。

1.4.4 便秘相关生活质量采用便秘患者生存质量量表（Patient Assessment of Constipation Quality of Life,PAC-QOL）于两组患者治疗前后进行评估。该量表是Marquis等[15]开发的一种针对便秘患者的特定疾病工具，共包括27个问题，涵盖12个症状（医师及研究人员从患者反应中确定），分为忧虑、身体不适、心理社会不适和如厕满意度4个分量表。每个问题从“完全不”到“总是”分别计0～4分，分数越低表明患者日常功能和健康方面的便秘负担越轻。

1.4.5 疼痛程度采用临床常用的数字疼痛评分法（Numerical Rating Scale，NRS）评价两组患者治疗前后的疼痛控制情况。

1.5 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数、百分率进行统计描述，无序指标的组间比较采用χ2检验，有序指标的组间比较采用秩和检验；服从正态分布且方差齐性的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，否则用中位数、四分位数间距表示，采用秩和检验比较；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较观察组患者治疗便秘的显效率（31.71%）高于对照组（8.54%），且两组便秘疗效比较差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

表2 两组患者便秘疗效评价[n（%）]

2.2 两组患者实际排便情况比较治疗后两组患者的日均排便次数及平均排便间隔时间差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 两组患者日均排便次数、平均排便间隔时间[M（P25，P75）]

2.3 两组患者便秘症状及相关生活质量比较两组患者经相应治疗后，便秘症状及相关生活质量较治疗前均有明显改善和提高，差异有统计学意义（P<0.01），见表4。治疗前后相关评分配对统计的差值检验显示，观察组患者便秘症状及便秘相关生活质量评分的变化均较对照组更明显，且差异有统计学意义（Z=-2.08，P=0.04；Z=-2.26，P=0.03）。

表4 两组患者干预前后便秘症状及相关生活质量评分比较[分，M（P25，P75）]

2.4 两组患者疼痛评分比较两组患者干预后疼痛评分均明显低于干预前，差异有统计学意义（P<0.01）；但两组患者干预前后的疼痛评分差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组患者干预前后疼痛评分比较[分，M（P25，P75）]

3 讨论

3.1 目前OIC临床治疗仍存在不足 OIC是使用阿片类药物最常见的不良反应，该症状不会随用药时间的延长而逐渐耐受，甚至会逐渐加重，严重影响患者的生活质量[11]，继而引发患者焦虑、抑郁情绪[16]，因此也是最让癌痛患者烦恼的症状[17]，甚至影响了患者阿片类药物的用药依从性。目前使用各类缓泻剂仍为治疗OIC的主要手段。但有研究[18]显示，缓泻剂的使用并未使患者获得满意效果，甚至引发较多的胃肠道不良反应，影响患者的生活质量。赵炳媛等[19]的研究表明，缓泻剂的不当使用或长期使用可造成结肠Cajal间质细胞的损伤，降低直肠对粪便的敏感性，减弱肠道的传导能力，从而加重患者便秘症状。

3.2 中药贴敷、耳穴埋豆等中医外治法治疗OIC有一定优势中医外治法在治疗OIC时具有简、便、验、廉的特点，还可避免肝脏首过效应、胃肠因素的干扰及灭活，减少个体间用药差异[20]。中药贴敷作为一种常见的中医外治方法，被诸多学者应用于OIC的临床治疗。中药贴敷以体表穴位为主要干预部位，结合穴位刺激及调节作用、药物药效作用，共同发挥局部或整体的治疗效果。机体穴位周围皮肤具有电阻性低、敏感性高的生理特点，在正常状态下，穴位呈现“静息态”；而在病理状态下，相应的体表特定区域会在神经源性炎性介质的介导下，呈现出神经肽-肥大细胞-致敏物质释放的炎性病理反应，并激活不同水平的中枢神经结构，使其呈现“敏化态”[21]。穴位贴敷根据“经脉所过，主治所及”的治疗原则，干预相应部位的人体腧穴，通过体表刺激，经由腧穴-经络-脏腑、皮肤-神经-体液-脏器对患者整体进行调节，从而促进机体的康复；同时可发挥药物作用，药物贴于腧穴部位，可在作用局部形成密闭温热环境，加速血液循环，促进药物吸收并发挥有效作用[22]。宋娜等[23]进行了中药贴敷治疗OIC的系统评价，结果显示中药贴敷神阙穴可有效治疗OIC，并能明显提高西药的疗效。齐权[24]使用个体化穴位敷贴对OIC患者进行干预，结果显示穴位敷贴组首次排便时间、排便及腹部症状、总体有效率均优于乳果糖组，且复发率低于乳果糖组，停药后再次复发的间隔时间也更长。古人认为，耳为十二经络、五脏六腑汇聚之处，且全息生物学认为，耳穴是脏腑组织等生理病理变化在耳廓上的反应点，当机体发生病变时，在耳廓相应部位也会发生对应的“阳性反应”，临床中可借耳穴诊断和治疗疾病。杨丽华等[25]研究显示，皮质下、脑干、腹穴、大肠是强阿片类药物相关性便秘患者的耳穴阳性反应点，采用耳穴疗法干预便秘时，应注重标本兼治、局部整体兼顾，采取局部取穴及辨症配穴共同治疗。另有研究表明，耳穴可有效治疗慢性便秘，且疗效随干预时间的延长具有递增性[26]。本研究将中药贴敷、耳穴埋豆技术联合运用，可依托经络学说，选取天枢穴行中药敷贴，发挥穴位的近治作用进行强烈刺激，再结合耳穴埋豆，通过耳穴的辨症取穴及可持续性，共同完成局部与整体、短时及持续的标本兼治，进而有效发挥治疗作用。

3.3 联合应用多种中医适宜技术干预OIC的效果本研究采用的多项中医适宜技术联合干预，是在中药贴敷联合耳穴埋豆技术联用基础上进一步的临床实践改良。可能由于本研究对象主要为安宁疗护病房的患者，对便秘症状的改善有较强烈的需求，在预试验阶段，中药敷贴联合耳穴埋豆技术联用初期起效间隔时间较长，患者因便秘症状不耐受而产生一定的抵触情绪，出现依从性降低的情况。为此，研究组成员咨询临床肿瘤科医学专家意见，考虑可能为药物吸收率偏低导致，故后续对干预手段进行调整。中药离子导入可促进干预部位小动脉及毛细血管扩张，提高药物吸收效率，进一步促进中药贴敷的疗效发挥；同时联合耳穴埋豆技术，发挥持续性刺激效应。技术改良后，联合干预组患者在日均排便次数、平均排便间隔时间方面的疗效不亚于乳果糖组，干预初期可在一定程度上缓解患者的焦虑情绪，提高其治疗积极性。同时，观察组患者便秘疗效优于对照组，便秘症状及便秘相关生活质量评分的变化均比对照组更为明显，表明3项中医适宜技术联合干预在改善患者便秘不适症状、提高患者生活质量方面更具优势。