造影剂相关急性肾损伤研究进展
2024-01-23童滔梅国斌
童滔,梅国斌
1.吉首大学医学院,湖南吉首 416000;2.湖南医药学院总医院肾内科,湖南怀化 418000
造影剂相关急性肾损伤(contrast-association acute kidney injury, CA-AKI)是指在接受造影剂暴露后数天内肾功能下降的一种疾病[1],其仅次于肾灌注不足和肾毒性药物,是医院获得性肾损伤的第三大病因[2]。由于近年来影像学及介入治疗的快速发展,造影剂普遍应用导致其发病率明显升高,但CA-AKI 相关病死率却没有发生显著变化[3],CAAKI 导致患者的住院时间延长,增加患者病死率及不良预后的发生[4],给家庭和社会带来了沉重负担。同时,在临床上常由于CA-AKI 的发生导致推迟、替代或取消必要的检查或治疗,从而间接对患者产生不良影响。因此,近年来CA-AKI 成为了热点研究课题,并取得了一系列重要进展。本文旨在从发病机制、危险因素、防治措施等方面综述CA-AKI 的研究进展,以期改善CA-AKI 患者的预后及减少CAAKI 的发生。
1 定义与诊断标准
CA-AKI 目前较多使用的有3 种定义。①1999年,欧洲泌尿生殖放射学会(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)造影剂安全委员会(Contrast Media Safety Committee, CMSC)将CA-AKI 定义为:在排除其他病因的情况下,给予造影剂后3 d 内出现肾功能损害,血肌酐(serum creatinine, SCr)较基线增加>25% 或增加0.5 mg/dl(44 μmol/L)[5]。②2007年,急性肾损伤网络(acute kidney injury network, AKIN)将CA-AKI 定义为:在接受造影剂48 h内SCr 增加≥0.3 mg/dl(26.4 μmol/L)或SCr 较基线增加>50%,或尿量减少至<0.5 mL/(kg·h)持续6 h 以上[6]。③2012年,全球改善肾脏疾病预后(kidney disease: improving global outcomes, KDIGO)建议CAAKI 使用与AKI 的相同定义,即在接受造影剂48 h内SCr 较基线升高1.5~1.9 倍或SCr 增加>0.3 mg/dl(26.4 μmol/L)或尿量减少持续6 h[7]。对于3 种不同定义,研究表明KDIGO 诊断标准具有更好的灵敏度,并对于结局的判断似乎具有更强的相关性,在预测长期病死率方面有更好的准确性[8]。
2 CA-AKI 的发病机制
CA-AKI 的发病机制尚未完全明确。可能与碘造影剂对肾小管造成直接不良反应,碘造影剂对肾小管细胞膜直接作用造成肾小管细胞凋亡、死亡,损伤程度与造影剂的特性包括渗透压、分子结构、黏度等相关[9-10]。血流动力学异常导致肾脏灌注不足在CA-AKI 发病过程中具有关键作用,由于交感系统、肾素血管紧张素醛固酮系统(reninangiotensin-aldosterone system, RAAS)及管球反馈等机制引起肾脏血管收缩从而加重肾脏缺氧引发急性肾损伤[11]。此外,造影剂导致氧化应激加重,在氧化应激下产生过量的活性氧(reactive oxygen species, ROS)加重肾脏损伤[12]。各种发病机制互相影响、加重,形成不良循环,共同造成肾功能受损。
3 CA-AKI 的危险因素
3.1 肾功能不全
基线肾功能是CA-AKI 十分重要的危险因素。肾功能不全的患者因其本身肾单位数量减少导致肾脏代偿能力下降,且可能存在使肾小管上皮细胞再生能力受损的病理因素,导致肾功能不全的患者发生CA-AKI 的风险增加。一项纳入169 455 名患者的Meta 分析发现,在eGFR<30 mL/(min·1.7 m3)的患者中发生CA-AKI 的风险更高(OR=1.68,95%CI:1.29~2.19,P=0.0001)[13],但在eGFR≥45 mL/(min·1.7 m3)的患者中没有发现增加CA-AKI 的风险的证据。另一项研究同样发现eGFR<30 mL/(min·1.7 m3)的患者在增强CT 后CA-AKI 风险显著升高[14]。建议在进行造影剂暴露前应使用eGFR 评估患者基线肾功能,尤其对于eGFR<30 mL/(min·1.7 m3)的患者应充分评估后风险获益比后再进行造影剂的暴露。
3.2 糖尿病
糖尿病是CA-AKI 的独立危险因素。一方面,高血糖状态可以增强氧化应激,导致ROS 产生增加;另一方面,高血糖状态会导致血流动力学障碍,引发肾脏血管收缩导致肾脏缺氧加剧。此外,高血糖状态加重一些离子泵负荷,增加氧气消耗[15]。一项对急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)患者术前血糖水平与CAAKI 关系的研究纳入了730 名患者,发现无论是否具有糖尿病,术前高血糖水平与CA-AKI 风险独立相关(P<0.001)[16]。因此,对于无论有无糖尿病患者在造影剂暴露前均应监测血糖并加强血糖控制。
3.3 高血压
高血压是CA-AKI 的独立危险因素[17]。其主要机制可能是血流动力学紊乱导致肾脏对造影剂的耐受性降低,从而增加CA-AKI 的风险,一些血管活性物质如内皮素、一氧化氮和前列腺素共同参与该机制。一项纳入2 830 338 名患者的Meta 分析结果显示,高血压是CA-AKI 的危险因素(OR=1.341,95%CI:1.170~1.537,P<0.05)[18]。术前使用降压药物使血压达目标值可能减少CA-AKI 的风险,但仍需循证医学证据进一步验证。
3.4 其他危险因素
CA-AKI 还具有多种其他危险因素,其主要来源于患者自身因素包括年龄、高尿酸血症、贫血、感染、心力衰竭等;其次来源于药物包括肾毒性药物使用及造影剂使用情况如造影剂种类、用量、给药方式、给药次数、间隔给药时间等。
4 防治措施
4.1 风险评分预测模型
有良好预测价值的风险评分模型对于CA-AKI预防具有重要作用,其通过人群危险分层减低CAAKI 发生率。2021年Mehran 开发了一个简单的风险评分模型,其根据大型PCI 队列估计CA-AKI 风险。该风险评分模型的主要结局根据AKIN 定义设置[19],分为两个模型,模型1 中CA-AKI 的独立预测因素包括:稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、ST 抬高心梗、非ST 抬高心梗、肾小球滤过率、左心室射血分数、糖尿病、是否注射胰岛素、血红蛋白、基础血糖、有无充血性心力衰竭和年龄。模型2 中的独立预测因子增加造影剂使用量、出血、术后无复流或慢血流以及复杂的PCI 解剖结构。衍生队列中的C统计量模型1 为0.72,模型2 为0.74,在验证队列中:模型1 为0.84,模型2 为0.86。此风险评分模型对于危险分层具有良好区分。值得注意的是,此风险评分模型在亚洲人群中同样得到了验证[20]。
4.2 水化治疗
水化治疗是CA-AKI 的主要预防措施[21]。一项Meta 分析显示,与不进行水化相比,接受预防性水化的患者发生CA-AKI 的风险较低(RR=0.66,95%CI:0.55~0.79,P<0.001),全因死亡风险较低(RR=0.57,95%CI:0.33~0.98,P=0.04)[22]。相关研究对比了1.26%碳酸氢钠和0.9%氯化钠在接受造影剂的高风险患者中应用的效果,采用死亡、透析或Scr 水平较基线持续升高50%>90 d 作为主要结局,CA-AKI 作为次要结局,研究发现两者的主要结局指标和次要结局指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)[23]。同时,对于肾功能正常或轻中度肾功能不全的患者,在进行冠脉造影或介入治疗时口服补液与静脉补液效果相当[24]。另一项研究对比了口服与静脉水化预防老年患者增强CT 后CA-AKI 的效果,同样发现,静脉水化和口服水化方式对于预防CA-AKI 发生具有相同的效果[25]。对于口服水化时机及量的选择,一项Meta 分析发现对Scr≤88.4 μmol/L(女性)、Scr≤115.0 μmol/L(男性)、肾小球清除率≥60 mL/(min·1.7 m3)且心功能达2 级及以上患者,术前饮水不宜过早,术前2~3 h 开始饮水,饮水量800~1 000 mL,每次饮水量以不引起胃部不适为宜,在术后6 h 内加强饮水,饮水量1 500~2 000 mL及术后24 h 内适当饮水,可降低CA-AKI 的发生率,并能减少尿潴留及胃部不适感的发生例数[26]。此外。通过量身定做的补液方案可以进一步降低CA-AKI 发病率,目前具有尿引导、左室舒张功能末期压力引导、肾脏保护系统、呋塞米强制利尿等补液策略。一项网状Meta 分析研究发现,根据患者容量状态量身定做的补液策略比指南支持的固定速率补液在经皮冠状动脉介入治疗后预防CA-AKI 方面具有优势,其中尿流速引导的补液更为有效并安全[27]。水化治疗方式多种多样,然而对于何种水化方式最有效、最安全仍需进一步研究证明。
4.3 阿托伐他汀
他汀类的药物通常用来减少心血管风险,是降胆固醇治疗的基石,同时他汀类药物具有抗炎、减少氧化应激的作用。Liu LY 等[28]研究表明,对于行冠脉造影的患者进行阿托伐他汀的预处理可降低CA-AKI 的发生率,使用大剂量(80 mg/d)阿托伐他汀益处更为明显,但相应药物不良反应发生增多。在行PCI 术的老年肾功能不全患者中,术前短期使用阿托伐他汀强化治疗同样能改善患者的肾功能,降低炎症反应指标水平,降低CA-AKI 的发生风险[29]。一项研究发现当使用阿托伐他汀钙40 mg/d治疗对急性STEMI 合并2 型糖尿病PCI 术后患者肾功能保护作用效果明显优于20 mg/d(P<0.05)[30]。综上,他汀类药物具有减少CA-AKI 风险的效果且可能具有剂量依赖性。
4.4 乙酰半胱氨酸
乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂,其可能通过抗氧化应激作用及增加一氧化氮效应等改善缺氧减少CA-AKI 发生。但对于乙酰半胱氨酸是否具有预防CA-AKI 的作用一直存在争议。最近一项大型随机对照研究发现,口服乙酰半胱氨酸与口服安慰剂组间对于预防CA-AKI的效果接近(OR=1.29,95%CI:0.78~1.33,P=0.88)[23]。最近一项Meta 分析显示,当把所有研究一起纳入时,乙酰半胱氨酸在预防CAAKI 方面具有显著益处,随机效应模型(OR=0.72,95%CI:0.63~0.82),然而,存在显著的统计异质性(I2=39%)。仅纳入样本量大于500 的大型临床试验时减低了Meta 分析的异质性(I2=0),结果显示乙酰半胱氨酸在预防CA-AKI 的方面没有益处[31]。因此,目前对于乙酰半胱氨酸是否具有预防CA-AKI的作用仍存在争议。
4.5 其他
其他药物如曲美他嗪、尼可地尔、前列地尔、前列腺素E1、利钠肽、远端缺血预处理等对预防CAAKI 可能具有有益影响。利尿剂、二甲双胍、RAAS阻滞剂等可能增加CA-AKI 发生风险,尤其对于肾功能不全的患者。
5 总结
CA-AKI 作为一种常见的医源性疾病,其会导致患者病死率增加及不良预后的发生,对高危患者进行筛查评估分析,提前采取预防措施减少CAAKI 发生意义重大。进一步阐明CA-AKI 发病机制从而发现一些潜在治疗或预防药物是未来CA-AKI的防治关键。