冠状动脉钙化的相关研究进展

李颖，李志勇，苏婷

1.重庆医科大学第五临床医学院，重庆 402160；2.重庆医科大学附属永川医院心内科，重庆 402160

近年来，冠状动脉钙化（coronary artery calcification, CAC）作为冠状动脉粥样斑块总负荷的重要标志物受到众多关注，钙化病变通常与较大的斑块负担和更大程度的病变复杂性有关，包括累及冠状动脉分叉或慢性完全闭塞[1]。CAC 的特定模式，如钙化结节和冠状动脉微钙化，与不稳定斑块密切相关[2]。介入手术中，CAC 使血管形态及顺应性发生改变，使发生球囊破裂、血管夹层、穿孔、无复流、支架膨胀不全、支架内血栓形成等并发症的概率增加，患者预后差[3]。故本文综述了近年来关于CAC的病理生理学、流行病学、影像学检查及治疗等方面的研究成果，旨在为合理干预钙化病变，改善患者临床结局提供参考。

1 冠状动脉钙化的病理生理学及流行病学

CAC 是指钙磷复合物在血管壁异常沉积的现象，根据沉积部位的不同可分为内膜钙化和中膜钙化两种类型。内膜钙化被认为与脂质沉积、脂质积累、巨噬细胞侵袭、平滑肌细胞增殖和细胞外基质蛋白功能失调相关，广泛存在于阻塞性动脉疾病中，是冠状动脉中最主要的钙化类型。而中膜钙化发生于血管壁的中间层，常见于下肢外周动脉疾病，使血管弹性降低，与慢性肾脏疾病、高磷高钙血症、透析时间、糖尿病、骨质疏松、甲状旁腺激素异常等有关[4]。内膜钙化是冠状动脉最主要的钙化类型，也是本文所讨论的对象。过去认为CAC 是与自然衰老密切相关的被动过程，但近年来，越来越多的研究表明，冠脉钙化的形成是受多种复杂的信号分子传导途径共同调控的主动过程。目前关于冠脉钙化的机制主要有血管平滑细胞的成骨型分化、钙化抑制剂缺失、钙和磷酸盐稳态异常、氧化应激、炎症、细胞凋亡、自噬、基质重塑、miRNA 调控等学说[5]。CAC 还具有明显的种族差异性，不同种族CAC 的发生率由高到低依次是白人、中国人、西班牙裔以及非裔美国人，这种差异性背后所包含的确切遗传机制仍不明确[6]。

2 冠状动脉钙化的影像学检查

冠状动脉成像可实现有效的风险分类和个性化治疗，现有的成像方法可以实现钙化的定位和定量，但对CAC 成像精度、智能性和可预测性的需求正在上升，新的成像技术涌现，为钙化病变提供强大的风险分层并影响预防性治疗。

计算机断层扫描（computed tomography, CT），CT作为一种简单、无创的CAC 检查方式，在临床中得到广泛应用。基于CT 的钙化评分（coronary artery calcification score, CACS）广泛运用于预测心血管事件的相对未来风险程度。临床中应用最广泛的是Agatston 评分，即基于钙化面积及钙化密度的综合评分。其计算所有密度高于130 HU 的病变的加权总和，即用钙化面积乘以最大斑块衰减相关系数。分为以下等级：0、1～10、11～100、101～400、>400[7]。CACS 数值阳性（非零）即表示存在冠状动脉粥样硬化斑块，数值上升与冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）风险增加有关[8]。此外CACS 还应用于指导冠心病的一级预防，例如，对于CACS=0 的患者，接受和不接受他汀类药物治疗预后无明显差异[9]。冠状动脉造影（coronary angiography, CAG）是临床中常用的评估血管狭窄程度的有创检查手段。在注射造影剂之前，钙化通常表现为沿着冠状动脉轮廓的线性X 射线衰减区域（黑色区域），在心脏收缩和舒张期间同步运动。CAG 识别钙化的准确性并不理想，尤其是在支架内再狭窄的情况下。此外CAG 的局限性还在于仅能看到血管表浅的钙化病变，而不能提供血管壁的情况。

血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS），钙化灶会引起超声反射，钙化在IVUS 上表现为高回声弓，后伴声影。由于超声的穿透力更高，IVUS 可检测到血管壁深层（介质或外膜）内的钙化沉积物，可以提供斑块总负荷及斑块性质的信息，与CAG 相比，敏感度（90%）和特异度（100%）更高[10]，但由于超声波穿透性的局限性，不能穿透钙沉积物，只能测量角度进行半定量检测，不能检测钙化的厚度。基于对IVUS 上检测到的钙化弓周长的测量，足弓>180°可预测可能的支架扩张不足；此外IVUS 还可对组织的频谱射频信号进行分析，建立虚拟组织学IVUS（virtual histology IVUS, VH-IVUS），提供血管壁的彩色图像，可对病变成分进行定量测量，有助于识别脆弱斑块，这些斑块容易引起急性冠脉综合征，对于易损斑块的识别可以在斑块不稳定之前进行适当的治疗[11]。

光学相关断层扫描（Optical coherence tomography, OCT)，OCT 的工作原理是利用干涉仪记录不同生物组织的反射光， 再由计算机自动构建图像。由于其更高的空间（轴向和纵向）分辨率，OCT 有可能通过提供更准确的钙化斑块定义和量化来克服IVUS 的许多局限性[12]。钙化病变在OCT 上呈现为边界清晰、均一的、弱衰减的低信号图像。结节样钙化表现为不均匀的高密度信号。但OCT 穿透性有限，组织穿透深度约2 mm。尽管存在这些限制，OCT 在定义钙化负荷方面似乎比IVUS 更准确，因为它在钙化弓度之外提供了额外的可测量参数，例如钙面积、钙厚度、钙长度和钙三维体积。这些参数中的每一个都被证明可以预测支架扩张和对球囊扩张的反应[13]。

3 冠状动脉钙化的治疗

药物治疗：血管钙化的形成是一种慢性炎症过程，其中活化的巨噬细胞通过在动脉壁的内膜和内侧层产生促炎细胞因子,如白介素6（interleukin 6, IL-6），重组人白细胞介素-1β（human ILbete protein, IL-1β），肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和肿瘤抑制因子（oncostatin M, OSM）来促进血管平滑肌细胞（smooth muscle cell, VSMC）的成骨细胞分化。这个过程可能主要通过NF-κB 信号通路介导。维生素K 已证明通过拮抗NF-κB 信号传导发挥抗炎作用，这表明维生素K 可以通过抗炎机制防止血管钙化。基质Gla 蛋白（matrix Gla protein, MGP）具有抑制软组织钙化的作用，有助于预防内膜钙化，维生素K 通过促进MGP 的γ-羧化来增强MGP 的活性，从而减缓血管钙化的进展[14]。还有研究表明内皮-间充质转化（endothelial-to-mesenchymal transition, EndoMT）驱动内皮促进糖尿病的血管钙化，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）抑制诱导β-连环蛋白，将成骨细胞样细胞引导至内皮谱系，从而减少MGP 缺乏症中的血管钙化[15]。介入治疗：传统经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）技术是临床中常见的治疗钙化病变的方式，但随着血管内成像技术的发展，IVUS 及OCT 正在彻底改变CAC 的治疗方式。目前处理钙化病变的手术可以分为两类：消融和基于球囊的技术。前者包括冠状动脉旋磨术（rotational atherectomy, RA）、轨道斑块旋切术（orbital atherectomy, OA）和准分子激光，这些技术旨在消融钙化而促进支架扩张[16]。后者包括切割球囊、超高压球囊、碎石球囊等，基于球囊的技术并不使钙化消失，而是旨在增加斑块弹性，或者使区域钙化成分裂开允许支架扩张[17]。从血管内成像中获得的信息将使操作者能够选择最合适的技术来处理钙化病变。当钙化程度适中时，操作者可以使用基于球囊的技术进行病变准备，并越来越多地使用碎石球囊进行病变准备。相反，钙化程度较高可能仍需要使用消融技术（如RA 或OA）进行更积极的病变准备[18]。

4 结语

CAC 是不良心血管事件的独立预测因子。血管钙化的过程与动脉粥样硬化斑块的演变有关，钙化的机制正在逐渐被揭开。血管内成像技术的发展，使对钙化的评估更加全面精准，不仅可以判断斑块的稳定性，还有助于手术方式的选择。但目前钙化的治疗手段有限且预后一般，一方面加深对钙化机制的研究，开展靶向药物的研发，另一方面将先进的血管内成像技术与介入手术相结合，减少术中术后并发症，降低心脏事件的发生。