布地格福吸入气雾剂联合细菌溶解产物对重度COPD稳定期患者气道炎症水平及呼吸功能的影响

王兰 顾一航 曹丹丹 孙文逵 李杰

(徐州医科大学江阴临床学院 1呼吸与危重症医学科,江苏 江阴 214400;2老年医学科;3江苏省人民医院呼吸与危重症医学科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不可逆气流受限为特征的渐进性呼吸疾病〔1〕。目前预防COPD急性加重(AECOPD)的方法包括戒烟、流感和肺炎球菌疫苗接种、支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇(ICS)等〔2～4〕。尽管支气管扩张剂和ICS能降低AECOPD的发生率,但接受这两种药物的患者平均每年仍可出现多达1.4次的急性加重。因此,预防AECOPD仍然是患者面临的一个严峻问题,必须寻找新的治疗可能性。

COPD病理生理学改变源于整个疾病过程中异常炎症反应,导致对肺组织损伤的无效修复〔5〕。有证据表明,采用传统细菌培养技术,高达50%稳定期COPD患者下气道存在细菌,并且与AECOPD中检测到的细菌谱类似〔6〕。COPD患者急性加重或疾病恶化的机制尚不明确,可能是由于下气道细菌的持续存在,也可能是新的病原体获得。下气道存在细菌是AECOPD共同特征,通过获得新的细菌“加重”菌株直接上调抗原刺激,或通过病毒感染间接上调抗原刺激〔6〕,因此COPD患者下气道细菌定植压力的降低可能减少急性加重的发生。既往虽有口服低剂量大环内酯类抗生素或脉冲喹诺酮类药物对预防感染已经证明了一些应用前景〔7〕。然而,长期使用抗生素的风险需要与益处进行权衡,主要存在问题是在肺内和肺外部位出现多重耐药微生物的可能。细菌裂解物对机体免疫系统产生了一系列影响,通过降低细菌定植水平,用细菌裂解液口服免疫可防止细菌和病毒引起的感染,显著减少COPD恶化,而ICS的上皮保护作用可预防AECOPD〔8〕,布地格福气雾剂具有抗炎,维持上皮细胞完整性及良好的支气管扩张作用,有效缓解COPD患者呼吸困难等症状,减少患者急性加重〔9〕。本研究旨在研究布地格福气雾剂和细菌溶解产物应用于反复急性加重的重度COPD稳定期患者的临床效果,对其临床应用价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2021年1月在徐州医科大学江阴临床学院门诊就诊的重度COPD稳定期患者共120例,其中研究组60例,男35例,女25例,年龄60～78岁,平均年龄(63.46±2.88)岁,病程5～42年,平均病程(10.38±2.36)年。对照组60例,男34例,女26例,年龄61～75岁,平均年龄(63.13±1.68)岁,病程4～38年,平均病程(10.23±2.61)年。两组年龄、基础肺功能等方面差异无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准:①根据2013年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中COPD诊断标准〔10〕筛选,筛选前12个月有中度或重度AECOPD史至少1次, COPD评估测试(CAT)≥10分,重度COPD诊断标准为第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%,30%≤FEV1<50%预计值。②患者愿意且接受本研究的相关治疗,签署知情同意书。排除标准:①合并严重的脏器功能不全;②严重的精神障碍;③沟通能力障碍;④生活无法自理;⑤对本研究药物过敏者;⑥合并自身免疫性疾病;⑦活动性肺结核患者。本研究经江阴市人民医院伦理委员会审核并批准,批件号:〔2017〕伦审研第(027)号。

1.2分组与给药 对照组给予布地格福气雾剂治疗,研究组给予布地格福气雾剂联合细菌溶解产物治疗。其中布地格福气雾剂(AstraZeneca 公司)用法用量为:每次2吸,每日2次。细菌溶解产物(OM PHARMA SA公司)用法用量为:每日空腹一粒7 mg细菌溶解产物,每月连用10 d,连续使用3个月为1个疗程。即:连服10 d,停20 d;再服10 d,停20 d;再服10 d。两组观察时间为12个月,治疗结束后进行两组疗效评价。疗效评价指标包括治疗前后血氧饱和度(SPO2)、肺功能、痰液炎症介质、24 h痰液体积、急性加重次数;统计治疗12个月后两组6 min步行距离(6MWD)、改良呼吸困难评分(mMRC)、CAT评分及呼吸困难、咳嗽和痰量表(BCSS)评分。治疗前后采用多重免疫分析法检测痰标本中炎症标志物包括白细胞介素(IL)-1β、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α及血液C反应蛋白(CRP)水平。

1.3统计学处理 采用 SPSS21.0软件进行t检验或χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后肺功能比较 治疗前两组基线肺功能包括FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比无统计学差异(P>0.05);治疗后两组FEV1均显著高于治疗前(P<0.05)。治疗后两组FEV1/FVC、FEV1占预计值百分比均明显高于治疗前(P<0.001),但两组无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较

2.2两组治疗前后炎症水平比较 治疗前两组炎症介质无统计学差异(P>0.05);治疗后两组IL-1β、IL-8、TNF-α及CPR表达水平均显著低于治疗前(P<0.001)。治疗后研究组IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP表达水平均较对照组显著降低(P<0.001)。提示布地格福吸入气雾剂及细菌溶解产物联合治疗能够明显降低患者体内类症因子水平。见表2。

表2 两组治疗前后炎症水平比较

2.3两组治疗前后6MWD、mMRC、CAT评分及BCSS比较 治疗前两组6MWD、mMRC、CAT评分及BCSS无统计学差异(P>0.05)。治疗后,研究组6MWD升高,mMRC、CAT评分、BCSS降低,与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.001);对照组6MWD、CAT评分和BCSS与治疗前差异有统计学意义(P<0.001)。两组治疗后mMRC、CAT评分、BCSS差异有统计学意义(P<0.05)。提示联合治疗能明显改善患者临床症状,包括运动耐力、咳嗽、喘息等方面。见表3。

表3 两组治疗前后6MWD、mMRC、CAT评分及BCSS比较

2.4两组治疗前后SPO2、白细胞计数(WBC)、1年内急性加重次数及24 h痰液体积比较 治疗前两组SPO2、WBC、1年内急性加重次数及24 h痰液体积无统计学差异(P>0.05);治疗后研究组SPO2较对照组明显增高,而WBC、1年内急性加重次数及24 h痰液体积较对照组明显降低(P<0.001),提示联合治疗组能明显改善重度COPD稳定期患者呼吸困难,降低患者急性加重,并减少咳痰量。见表4。

表4 两组治疗前后SPO2、WBC、1年内急性加重次数及24 h痰液体积比较

3 讨 论

COPD是高发病率、高致死率的慢性呼吸道疾病,有独特的生物学机制和特定的临床、影像或生物学特征〔11,12〕,是一种非均质的气道慢性炎症性疾病〔13〕。AECOPD是患者重要的预后指标,与肺功能更快的下降有关,导致患者体力活动减少、生活质量下降和死亡风险明显增加〔10〕。研究发现稳定期COPD患者炎症标志物水平增加与急性加重、疾病进展和死亡率密切相关〔14〕,以巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等细胞数量增加为特征,增加TNF-α、γ-干扰素(IFN)、IL-1β等细胞因子表达,因此炎症亦是稳定期COPD的中心特征〔15〕。气道炎症是稳定期进展和恶化的关键驱动因素,但一线治疗策略目前主要以支气管扩张剂为主,而不是抗感染治疗,因此预防AECOPD,除了支气管扩张剂治疗外还需要加强稳定期COPD患者的气道抗感染治疗,重视稳定期患者的管理及药物治疗。

布地格福气雾剂是治疗COPD新型三联药物,其活性成分为布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗,采用新型共悬浮给药技术,提高老年患者用药依从性,增加药物肺部沉积率,明显缓解患者呼吸困难及减轻肺部炎症。KRONOS研究发现,与双支气管扩张剂相比,布地格福气雾剂剂在减少COPD患者中重度急性加重方面具有显著获益,降低52%中重度急性加重率,降低64%重度急性加重率〔16〕,并显著延长首次中重度急性加重时间,延缓疾病进展,为稳定期COPD患者提供了最优的治疗选择。ETHOS研究进一步表明布地格福气雾剂对急性加重高风险的COPD患者,在降低中重度急性加重及全因死亡风险方面具有双重获益〔17〕。而细菌溶解产物同样在降低AECOPD方面发挥着重要作用,治疗后患者呼吸功能明显改善,AECOPD频率降低,对紧急医疗服务的需求减少,基础治疗的变化减少〔18〕。另外,动物和人体相关研究表明,细菌溶解产物诱导人CD4+T淋巴细胞产生IL-12依赖性IFN-γ〔19〕,对机体的免疫系统产生一系列影响,激活不同淋巴细胞亚群(B淋巴细胞、CD4+T和CD8+T细胞)上的IL-2受体,参与调控机体体液和细胞免疫应答,降低机体细菌定植水平,预防COPD患者急性加重。

既往研究发现,气道IL-1β与COPD的频繁恶化有关,可能介导既往和未来恶化之间的恶性循环〔20〕,本研究发现联合治疗组能显著抑制气道内炎症反应,IL-1β下降更显著,因此猜测IL-1β可能成为COPD患者气道炎症有潜力的生物标志物,通过IL-1β水平确定COPD患者中未来病情恶化的高风险特定亚群,并确定与未来病情恶化相关的特定炎症途径,通过相关炎症因子靶点降低气道炎症水平的治疗策略而减少COPD加重值得研究探讨。