局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗的临床研究及应用进展

2024-01-20李海珠

健康之家 2023年21期

李海珠

摘要：局部进展期的患者在实施结直肠癌术后具有较高的复发率，术后需要随时关注患者的身体状况。医疗技术的提升及免疫检验点抑制剂的问世，为肿瘤的临床治疗带来了新的希望。作为一种新的辅助化疗方案，关于免疫检查点抑制剂有效性及安全性的相关研究较少。前期研究发现，新辅助免疫疗法可有效改善结直肠癌患者的预后。本研究通过系统分析新辅助免疫治疗（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）在结直肠癌新辅助治疗中的作用及机制，旨在为结直肠癌的新辅助治疗及新药研发奠定基础。

关键词：结直肠癌；局部进展期；新辅助免疫；临床研究；进展

根据2022年中国肿瘤数据统计报告显示，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）的发病率和死亡率分别位居第二和第四，其新发和死亡人数分别为40.8万和19.6万，严重危害我国居民的生命安全[1]。近年来，随着人口老龄化、工业化和城镇化进程的加速，结直肠癌的发生率和死亡率逐年升高，大部分患者在接受诊断时已经进入了肿瘤的局灶性阶段，难以进行有效的治疗。结直肠癌化疗方案的制订主要依据美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲癌症协会及中国癌症协会的指导意见，并结合结直肠癌患者的自身特点，包括癌细胞的生物学特性、对化疗药物的抗药性等[2～3]。目前，恶性肿瘤的治疗方式主要有放疗、手术、化疗及靶向治疗等，但手术无法彻底杀灭癌细胞，而放化疗又容易诱导癌细胞对放疗产生抗药性，影响患者预后。新近的临床证据表明，在中、晚期结肠癌细胞系中，免疫治疗能更好地抑制癌细胞增殖，提高患者的生存率和生活质量[4～5]。本研究将综述新辅助免疫疗法在结直肠癌新辅助治疗中的作用及机制。

1局部进展期及直肠癌实施传统干预的挑战以及局限性

局部进展期结直肠癌（Locallyad-Advanced Rectal Cancer，LARC）是指患者CRC疾病发展到了Ⅱ期（cT3-4，N0）或Ⅲ期（cT1-4，N+）[6]。临床在手术实施前会对LARC患者进行化学放射治疗（Neoadjuvant Chemoradiotherapy，nCRT），也就是对患者实施以嘧啶为基础的化疗，并给予其50.4 Gy放疗，完成后实施全直肠系膜切除术（Total Mesorectal Excision，TME）对患者进行治疗。 LARC的治疗方法是NCCN指南中推荐的治疗方法[7]。然而，LARC患者实施nCRT治疗在我国临床中还存在一定的争议，现有的非特异性CRT治疗对改善患者的远期生存效果并不明显，也可能导致患者发生吻合口渗漏、会阴创面愈合不良、泌尿生殖系统功能及性功能障碍、肠道功能障碍等一系列不良反应，从而影响其临床疗效[8]。寻找更好的LACRC治疗方案是目前临床亟待解决的问题。因此，新辅助免疫治疗（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）的出现受到了临床各医学人员的重点关注。

2免疫检查点抑制剂运用于心辅助治疗的优点

免疫檢查点抑制剂DE配体（Programmed Cell Death-Lig-and 1/2，PD-L1/PD-L2）、程序性死亡受体-1（Programmed Cell Deathprotein-1，PD-1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）实施免疫检查点抑制剂（Immunecheck-Point Inhibitors，ICIs），是目前治疗多种恶性肿瘤疾病的重要手段[9]。作为一种新型抗肿瘤药，ICIs在肿瘤新辅助化疗中的应用备受关注。与传统的以抑制或杀伤为主的新辅助化疗不同，nIT可以提高机体对癌细胞的免疫能力，实现对癌细胞的靶向性和杀伤，从而有效地抑制癌细胞的侵袭[10～11]。nIT的主要机制包括：ICIs能够激活已存在于体内的杀伤性T淋巴细胞，使其活化、增殖和迁移到远处的转移灶；DCs将肿瘤抗原带到淋巴结内，诱导T细胞活化进入血循环，再迁移到肿瘤局部[12]。

结直肠癌患者（CRC）通过积极的外科治疗，其5年生存期可达到90%，但在病情进展过程中，随着肿瘤侵袭程度的增加，5年生存期仅为75%左右，且由于淋巴结转移，5年生存期不到40%。近年来，伴随着微创技术的不断发展和进步，大肠癌根治术在大肠癌的临床上得到了日益广泛的使用，它具有恢复快、操作简单、创伤小、病灶切除率高等优点，可以有效地抑制大肠癌的增生和分化，从而改善患者的生活品质。结直肠癌除了外科治疗，还包括放化疗、免疫和靶向等多种疗法，其中，免疫疗法是利用免疫学手段，调控自身免疫细胞的功能和对结直肠癌的免疫反应，进而对结直肠癌的发生发展起到一定促进作用。以上几种治疗手段可以分别进行，也可以进行联合使用，临床上需要依据患者的身体储备能力、临床分期、肿瘤大小以及有无转移等因素来选择不同的治疗手段。

结直肠癌的根治方法有两种，一种是常规的开腹，另一种是内镜下的微创。《中国 CRC诊疗规范（2020年版）》中提到，目前我国 CRC手术技术日趋完善，在国内外得到了普遍的推广，患者的学习曲线在逐渐变得清晰，手术的5年生存率和局部复发率与传统剖腹手术相比已经没有了显著的差别，但在创伤、出血和手术时间等多个环节上具有更大的优越性，而且伴随着人工辅助剖腹技术的发展，腹腔镜手术中的中转率也大大下降，适合于各种可手术的 CRC[13]。

3新辅助免疫治疗在LARC的临床效果

在正常的环境中，T淋巴细胞通过与病原相关的免疫反应来实现对宿主免疫应答。T淋巴细胞的受体（TCR）通过与MHC蛋白复合体上的抗原结合，通过其与MHC蛋白的相互作用，向T淋巴细胞发出活化和免疫应答的信号，从而达到免疫保护的目的[14]。按照作用方式，共刺激分子可划分为正性与负性两类。其中，阳性的协同作用是提高机体的免疫反应，而阴性的协同作用则是降低机体的免疫反应[15]。CD28是肿瘤细胞中最主要的正性辅助因子，而与CD28有较高亲缘关系的CTLA-4（CD80、CD86）为主要的负性辅助因子。

4新辅助免疫治疗在器官保留和功能保留中的作用

W&W非手术器官保留干预策略可用于无创 CRT治疗后cCR的直肠肿瘤，无须常规的外科治疗，而是通过严密的观察与追踪进行治疗，保存脏器的功能，且不会降低患者的生存率。由于nIT具有更高的病理完全缓解pCR、cCR，且疗效持续。因此，nIT后cCR恢复的LARC患者是“W& W”治疗的理想对象。相对于常规的nCRT，nIT具有更低的阴茎括约肌、性、尿道等功能，可减少术后的操作和术后的并发症，有利于保留移植后的脏器，提高患者的生存率[16]。此外，对身体衰弱、不适宜 MET的结直肠癌患者，采用“W&W”治疗方法可以减少病死率。从 nIT对结肠肿瘤脏器保存及功能维持的影响来看，nIT对结肠肿瘤的治疗意义十分重要。在李干斌[17]等的研究中，对LARC患者进行新辅助放化疗治疗，并对其进行5年的随访，发现新辅助免疫治疗是导致LARC患者治疗后生存预后的重要风险因素，因此对于手术治疗后的患者应当实施强化治疗，尽可能提升其远期治疗效果，为患者争取更长的生存时间。由于肿瘤分期的不断提升，造成了LARC患者的生存时间在逐渐缩短；同时，患者生存预后还与肿瘤的消退状况有密切联系。提高nIT疗效和缩短临床时间是提高患者长期预后的关键，但目前尚无有效的nIT疗效评价方法。姚远[18]的研究中对直肠癌实行了全程新辅助治疗干预，发现实施全程新辅助治疗能够有效减少患者在放化疗期间发生不良反应的概率，并且在患者围术期内还能够促进其高危肿瘤的逐渐消退。该研究中，实施全程新辅助治疗的患者在之后12～52个月的随访中，有7例患者出现了远处转移，6例患者发生了局部复发，说明该治疗方式能够对患者预后生存进行有效的改善。放疗后，放疗中的肿瘤细胞能被高效地暴露和释放出大量的抗原，在体内形成一种原位的疫苗，再经过一系列的处理和递呈，激发了体内的抗肿瘤免疫应答；同时，放射线还能刺激 T淋巴细胞分泌大量的MHCI，增强其对T淋巴细胞的免疫功能；高剂量放射能提高其对MHCI类分子和新的抗原的暴露，增强了对T淋巴细胞的杀伤作用[19～20]。

5结束语

近年来，中国结直肠癌的高发人群日益增多，针对结直肠癌的有效疗法也越来越多。作為一种新的疗法，免疫疗法逐渐被人们所关注，并逐渐将其与其他疗法相融合。前期研究发现，nIT治疗 LACRC对降低肿瘤的高复发率、清除肿瘤组织中的微小转移具有明显的优越性。进一步的实验表明，nIT结合放、化学疗法可提高肿瘤的放疗效果，但其最优放疗剂量及应用时机尚不明确。因此，结直肠癌的免疫疗法在结直肠癌中的应用仍有很大的潜力。

参考文献

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（2）：92-97.

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