脾主肌肉在肝硬化肌肉减少症中的中西医内涵*

李圣圣 马素平 肖 准

1.河南中医药大学第一临床医学院 (河南 郑州, 450046) 2.河南中医药大学脾胃肝胆病科

肝硬化是指各种病因导致肝脏实质长期损伤、持续激活的炎症反应以及伤口愈合反应。它是一个动态的过程,由慢性炎症激活肝星状细胞(HSC)转化为肌成纤维细胞(MFs),导致细胞外基质(ECM)过度沉积、肝脏重构[1]。肌肉减少症是指肌肉质量和功能减少的现象,分为原发性和继发性两类,二者的最大区别在于患者是否存在基础疾病,而肝硬化是肌肉减少症最具代表性的基础疾病之一[2]。肝硬化患者的能量代谢常处于高分解代谢状态,清晨禁食时,饥饿程度与健康人禁食2～3 d时相同,隔夜禁食后同样会加速饥饿状态[3,4]。同时,肝硬化患者的合成功能有所降低,有研究发现,肝硬化患者体内血清支链氨基酸(BCAA)浓度降低,而BCAA在促进肌肉生长方面发挥重要作用[5]。所以,肝硬化合并肌肉减少症的发生可能是因为缺乏BCAA,难以合成用来增加肌肉质量的蛋白质[6]。一项纳入了22项研究、涉及全球范围共6 965名肝硬化患者的Meta分析表明,肝硬化患者中肌肉减少症的总体患病率为 37.5%,其1年、3年和5年累积生存率分别为76.6%、64.3%和45.3%,而没有肌肉减少症的患者分别为93.4%、82.0%和74.2%,可见合并肌肉减少症的肝硬化患者明显预后不良[7]。

中医并没有肝硬化的病名,根据其临床表现归属于“胁痛”“积聚”范畴。肝为刚脏,五行属木,性喜条达,主藏血而体阴,主疏泄而用阳。若因情志不舒,饮食不节,久病耗伤,劳倦过度,或外感湿热等病因,累及于肝胆,导致气滞、血瘀、湿热蕴结,久而成疾。在肝硬化的形成过程中,正虚为其内在条件,而除了肝虚外,脾虚也为正虚的基础病机[8]。随着病程进展,出现肌肉萎缩等症状,与肌肉减少症相符,提示了肝硬化肌肉减少症可能是基于脾主肌肉的脾脏功能虚衰的进展与表现。

1 肝脾两脏联系的中西医理论基础

肝脾两脏在生理方面的联系主要表现在疏泄与运化的相互为用、藏血与统血的相互协调。脾运化胃中所纳之水谷并将其转化为精微物质,化生气血。脾气健,气血生化有源,肝体得以濡养,有利于疏泄功能的正常,而不至于疏泄太过而化火化风;肝主疏泄,排泄胆汁于小肠,促进饮食的消化吸收及对精微的吸收和输布功能,则有利于脾主运化功能的发挥。正如张锡纯所云:“盖肝之系下连气海,兼有相火寄生其中……为其寄生相火也,可借火生土,脾胃之饮食更赖之熟腐。肝脾者相助为理之脏也”。又肝与脾同居中焦,肝为调节全身气机之中枢,脾胃则为气机升降之枢纽。肝气疏泄正常,则中焦气机升降得宜。肝脾两脏在病理方面相互影响。《素问·五运行大论》云:“气有余,则制己所胜而侮所不胜;其不及,则己所不胜,侮而乘之,己所胜,轻而侮之”。肝属木,脾属土,在五行关系中存在木克土的关系。正常的“木克土”是维持机体平衡的重要环节,但木太过或土不及,这种平衡就会遭到破坏,导致“木乘土”。《难经·七十七难》云:“所谓治未病者,见肝之病,则知肝当传之于脾,故先实脾气,无令得受肝之邪”,而张仲景在此基础上提出:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”。

在现代医学中,肝脾之间生理关系可从多个方面体现。①血液循环系统:肝脏具有双重血液供应,来自胃脾以及肠道的静脉血,都会汇集到门静脉之后,再由肝静脉回流入心。②免疫系统:由于肝脏和脾脏通过门静脉系统紧密相连,因此脾脏可通过细胞迁移或通过门静脉血流分泌脾溶性因子对肝脏免疫微环境产生影响[9,10]。③消化系统:胃、肠道、肝脏、相互配合,发挥着类似脾主运化的功能。食物经过胃酸初步消化后变为食糜,在肠道中经过各种消化酶的作用下转化成小分子的营养物质,通过胃肠道静脉汇总至肝门静脉[11]。在肝硬化阶段,门静脉高压可造成肠系膜上静脉、胃静脉以及脾静脉回流不畅,器官充血水肿,进一步影响消化功能,患者临床也多表现出恶心、嗳气、乏力肢困、食欲不振、脘腹胀满、大便稀溏等脾虚表现,这可能是肝病传脾的生物学机制。此外,肠道吸收营养物质通过肠系膜上静脉富集至门静脉入肝,类似“脾主升清”功能。脾虚导致的肠道内环境紊乱,病理性代谢产物蓄积,亦可随之进入肝脏,损害肝脏功能[12]。

2 “脾主肌肉”的中西医理论基础

《素问·痿论》云:“脾主身之肌肉”。即脾气健,气血生化有源,才可输布水谷精微至全身,以发挥濡养作用,若脾脏有病,则肌肉萎缩不用。《素问·太阴阳明论》记载:“脾病……筋骨肌肉皆无气以生,故不用焉”,《太平圣惠方》 也有类似记载:“脾胃者,水谷之精,化为气血,……润养身形,荣于肌肉也”。《素问阳明脉解》亦云:“四肢者,诸阳之本也,阳盛则四肢实,实则能登高也。”脾主升清,清阳实四肢,故脾气健,四肢的阳气充足,肌肉功能得以正常发挥。由此可见,脾与肌肉之间的关系密不可分,脾虚在肌肉减少症的形成发展中起到了重要的作用。李东垣《脾胃论·脾胃胜衰论》曾云 : “脾胃俱旺,则能食而肥; 脾胃俱虚,则不能食而瘦,…… 脾虚则肌肉削……”。当脾之气血阴阳亏损,不能供给肌肉充足营养时,就会造成肌肉的病变。

现代医学认为,蛋白质是维持肌肉质量的基础[13]。摄取入胃的蛋白质在胃蛋白酶、胰蛋白酶等各种消化酶的作用下分解,之后经过肠壁的小肠细胞运输,进入肝门静脉循环进肝[14],经过肝脏的进一步代谢合成肌肉所需的蛋白质,说明肝脏、胰腺,小肠等脏器的消化功能与肌肉的充实与否密切相关,这可能是脾主肌肉的生物学机制。

3 脾虚的生物学机制及其与肝硬化肌肉减少症之间的关系

骨骼肌占健康人体重量的30%～40%,不仅在人体自主运动中起着关键作用,同时还具有代谢和内分泌等功能[15]。能量代谢异常、蛋白质的合成与分解失衡、肠道菌群紊乱等因素均可导致患者出现肌力衰退、肌量减少等肌肉减少症表现[16],并有研究发现,慢性肝病与肌肉减少症具有相关性,脾虚证型为肌肉减少症的独立危险因素[17]。

3.1 脾虚与能量代谢 肝脏是重要的能量代谢场所,肝硬化属于持续低程度炎症状态,常影响糖酵解、谷氨酰胺分解以及脂肪合成等能量代谢过程。在肝实质细胞、抗炎细胞表型的转化过程中,合成代谢常低表达,而在HSC、促炎细胞表型的转化过程中,合成代谢则高表达[18]。同时,患者不仅肝实质细胞合成代谢功能减退,又多存在摄入不足,这加速了肝硬化病人肌肉减少症的发生[19]。

肝硬化核心病机为正虚血瘀,“正虚”主要体现在肝实质细胞的损伤。张琴等[20]通过肝硬化患者中医证候与生物学指标相关研究发现,肝硬化时肝脏合成血清载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)减少,其含量与肝细胞损伤程度呈正相关,肝脏也是独特的免疫器官,通过免疫耐受特性维持免疫防御功能[21]。正常状态下,肝脏维持抗炎-促炎平衡稳态,而抗炎水平的降低可能与脾虚有关。有研究发现,在脾虚证的动物模型中可观测到抗炎细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖率明显降低[22]。因此,脾虚作为正虚的基础病机,可能与肝实质细胞及抗炎细胞功能丧失、合成代谢功能不足有关。此外,HSC活化、合成代谢增加是导致纤维结缔组织过度沉积的直接因素,在“血瘀”病机中发挥了重要作用[23]。而促炎细胞已在多种疾病中被证明与痰湿有关。因此,HSC及促炎细胞的合成代谢增加、表型转化与增殖与血瘀、痰湿等有关[24,25]。徐列明教授[26]指出,脾虚既是肝硬化的病因之一,又是该病造成的后果,而血瘀则贯穿整个肝硬化过程中,即脾虚生痰湿,气机阻滞,气不行血导致血瘀,而血瘀又加重脾虚。

此外,脾虚亦涉及肠道组织能量代谢障碍。脾主运化,是后天之本,脾的运输、转输功能称为“运”,而将水谷精微转化为精、气、血、津、液的过程称为“化”。肝硬化患者长期卧床,脾脏得不到四肢肌肉运动的反馈,可导致其运化功能减弱,这也体现为肠道功能障碍。有研究发现,当脾主运化功能失常,就会使得胃肠道消化液分泌水平和活性的降低,并影响体内能量代谢[27]。而赵思达等[28]发现补中益气汤通过发挥健脾的作用可以改善大鼠线粒体相关指标如呼吸链酶复合物Ⅰ、Ⅳ与Na+-K+-ATP酶等,从而修复能量代谢障碍。

3.2 脾虚与蛋白质的合成与分解 在骨骼肌中,当蛋白质的降解超过合成时,就会出现肌肉萎缩。肌肉蛋白质的合成与胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)密切相关,IGF-1受体(IGF-1R)磷酸化细胞内衔接的蛋白胰岛素受体底物-1(IRS-1),后者募集磷酸肌醇3激酶(PI3K),然后进行蛋白激酶B(Akt)的磷酸化,之后,Akt通过调节泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体两种途径来抑制蛋白质合成[29-31]。这种作用是由转录因子FoxO介导的,它包括三种亚型:FoxO1、FoxO3和FoxO4。Akt磷酸化FoxO,促进其从细胞核输出到细胞内。FoxO成员的易位和转录活性促进肌肉萎缩盒F基因(MAFbx/Atrogin-1)和肌肉环状指基因1(MuRF1)的表达以导致肌肉萎缩,同时,肌肉生长抑制素也可以通过AKT/FOXOs通路对骨骼肌发挥负调节作用[32]。此外,一些炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)促进转录因子核因子κB(NF-κB)的活化,从而导致MuRF1、Atrogin-1的转录激活和蛋白质降解增强[33]。正常情况下,消化道吸收的氨基酸经过血液运输到肝脏,在肝脏进行一系列生化反应合成蛋白质,然后再进入血液循环,供全身各个器官组织使用。肝硬化状态下,患者肌肉生长抑制素水平增高,这导致上述的自噬途径和蛋白水解的泛素-蛋白酶体途径均增加,从而导致了肌肉减少症的发生与发展[34]。中医认为,蛋白质属于“精”或“精微物质”范畴,来源于水谷,由后天之本脾所化生,经心肺作用输布经络,营运周身,是维持人体生命活动的基本物质。当肝硬化阶段,肝病传脾,脾气虚衰,就会出现胃肠功能失调,胃肠激素水平下降,从而影响蛋白质的消化与吸收[35]。近些年研究发现,通过健脾可调控PI3K/Akt/mTOR信号通路,抑制蛋白降解基因的表达,增加蛋白合成基因的表达[36]。

3.3 脾虚与肠道菌群紊乱 肠道微生物的代谢物已被证明可作为骨骼肌的营养物质或代谢调节剂[37]。其中,短链脂肪酸的作用尤为突出。短链脂肪酸包括有机酸,如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。丁酸盐可通过抗炎等作用来预防骨骼肌的质量丢失,并抑制肌肉蛋白的分解代谢[38];而乙酸可以酸化肠道环境,抑制产氨细菌生长,降低血氨浓度,从而抑制肌减少[39]。许维丹等[40]发现疏肝健脾法可以通过调节肝硬化患者肠道菌群,从而降低血氨及内毒素水平。肝硬化患者肠道菌群失调总以正虚为本,尤以脾虚为关键[41]。“脾主运化”的功能不仅涵盖了现代医学消化系统的功能,也包括稳态下的复杂人体微生物群。有研究表明,肠道菌群所产生的一些代谢产物如短链脂肪酸及其间接刺激产生的胃肠激素可以促进胃肠动力,故肠道菌群的稳定与脾主运化的功能密不可分[42]。脾虚失于运化,则会影响消化吸收,出现腹胀、腹泻等症状,故脾虚证是反映人体胃肠生理机能异常的综合征。

5 结语

肝硬化肌肉减少症是慢性肝病患者面临的重要健康问题之一。越来越多的学者发现肌肉质量和功能的保持是改善生活质量的关键因素,故提高对肝硬化肌肉减少症发病机制的认识对于标准化诊断和治疗至关重要。但目前临床上肌肉减少症的治疗以营养、运动等干预为主,缺少针对性药物。本文基于脾主运化的功能,探讨了“脾主肌肉”理论在肝硬化肌肉减少症中的中西医内涵。肝硬化肌肉减少症的治疗可以在西医治疗的基础上,充分发挥中医药的作用,以健脾为核心治法,或将通过改善能量代谢、调节蛋白质合成与代谢、防止肠道菌群紊乱等方面发挥疗效。