新型冠状病毒肺炎(普通型)合并急性重度肝损伤1例*

詹潇潇 裴晓华 唐金模 王 敏△

1.福建省亚热带植物研究所 (福建 厦门, 361006) 2.厦门市中医院肝病中心

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)主要临床表现为发热、干咳、乏力、味嗅觉减退等,也可发生急性呼吸窘迫、多器官衰竭,甚至死亡。超过75%的COVID-19患者在住院期间会出现肝酶异常,这些通常是转氨酶超出正常上限1～3倍[1-3],肝酶升高可能与死亡风险增加有关[4]。2021年9月厦门市第一医院杏林定点医院收治普通型COVID-19合并重度肝损患者1例,该患者短期内转氨酶上升大于正常上限10倍以上。现报告如下。

1 病例资料

患者,女,41岁,以“咽痒2 d,鼻拭子新型冠状病毒核酸阳性”为主诉,于2021年9月13日转入隔离病房。既往体健,近期有COVID-19确诊患者密接史,2021年6-7月完成2剂科兴公司新冠疫苗接种,否认其他病史,否认食物、药物过敏史,否认外伤、手术史,无输血史。入院症见:咽痒、咽干,余无不适。入院查体:T:36.2℃,神志清楚,舌淡红,苔薄黄。皮肤黏膜未见黄染,未见肝掌、蜘蛛痣。双肺呼吸运动正常,呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心律齐,心率99次/min,余查体阴性。辅助检查:鼻拭子新型冠状病毒核酸检测阳性;胸部CT平扫:右上肺胸膜下可见多发斑点状增殖性病灶,边缘毛躁,不光滑。新冠病毒ORF基因阳性, N基因阳性, E基因阳性,新型冠状病毒阳性。初步诊断:新型冠状病毒肺炎(普通型)。

2021年9月14日入院查,血常规及CRP正常。生化全套正常;凝血六项正常。降钙素原<0.05 ng/ml。HIV、HBsAg、TRUST:阴性。IL-6 16.62 pg/ml。予口服阿比多尔片(0.2 g)一次1片,一日3次,雾化吸入重组人干扰素α-2b(300万IU)一日2次。9月14日经专家会诊停药,服用3次。中医予枇杷清肺饮加减以清热化痰,具体方药如下:黄芩、桑白皮、 地骨皮、绵马贯众、桔梗、 桑叶、燀苦杏仁、僵蚕、姜黄、蜜紫菀各9 g,玄参、浙贝母各12 g,芦竹根、北沙参、麦冬、百合各15 g,蝉蜕6 g,共6帖,水煎内服,日1帖,分早晚两次饭后温服。服用6 d。

2021年9月19日患者诉流涕、咳嗽咳痰,咳少量白黏痰,咽痒无咽痛,稍胸闷,味觉减退,食欲稍差,糊状便,无腹痛腹泻,小便正常。查体:T:36.6℃,神志清楚,精神稍差,余查体阴性。生化全套:TBil 39 μmol/L,DBil 28.3 μmol/L,ALT 725 U/L,AST 709 U/L,ALP 235 U/L,GGT 567 IU/L;血糖(GLU) 6.14 mmol/L,乳酸脱氢酶(LDH) 644 U/L,余正常;血常规正常;CRP 11.86 mg/L;降钙素原<0.05 ng/ml;IL-6 36.09 pg/ml;凝血六项正常。诊断:新型冠状病毒肺炎合并肝功能损害(原因不清),不排除中药所致药物性肝损伤,故暂停服中药,予口服双环醇片保肝降酶12 d,一次2片,每日3次,静脉滴注多烯磷脂酰胆碱注射液保肝降酶7 d。9月20日查房,T:36.6℃。症见流涕,咳少量白黏痰,咽痒无咽痛,味觉减退,食欲稍差,稍胸闷,大便糊状,小便正常。查血常规:N% 70.4% ,余正常;凝血六项正常;降钙素原<0.05 ng/ml;乙型肝炎表面抗原、甲丁戊肝抗体均阴性;生化全套:ALT 474 U/L,AST 206 U/L,ALP 223 U/L,GGT 511 IU/L,GLU 7.40 mmol/L;IL-6 26.69 pg/ml。上腹部彩超:肝、胆、胰、脾、门静脉未见明显异常。胸腹部CT平扫:新出现双肺病毒性感染:原双肺上叶斑片结节影,右上胸膜局限性增厚,较前相仿;上腹部CT平扫未见明显异常。肝功能好转,继续保肝降酶治疗。9月27日查生化全套:ALT 60 U/L,AST 51 U/L,ALP 102 U/L,GGT 238 IU/L,TG 2.19 mmol/L;9月28日肺部CT平扫:双肺病毒性感染,较前吸收;原双肺上叶斑片结节影,右上胸膜局限性增厚,较前相仿。9月30日上症明显好转。查肝功能: ALT 37 U/L,AST 33 U/L,ALP 76 U/L,GGT 178 IU/L。10月4日患者诉头重,T 36.5℃,舌淡红,苔薄白,予益气养阴,化湿解毒。具体用药如下:太子参、芦根 、五指毛桃各 20 g, 麦冬、制陈皮、广藿香、金银花、皂刺尖各10 g,炙甘草6 g,共3帖,水煎内服,日1帖,分早晚两次饭后温服。10月7日复查胸部CT平扫:双肺病毒性感染,较前吸收;原双肺上叶斑片结节影,右上胸膜局限性增厚,较前相仿。查生化全套:ALT 39 U/L,AST 56 U/L,ALP 72 U/L,GGT 133 IU/L,余正常;IL-6 5.3 pg/ml、降钙素原、凝血均正常,血常规正常。新冠病毒ORF基因阳性, N基因阳性, E基因阳性 ,新型冠状病毒阳性。

2 讨论

COVID-19患者中,肝功能异常发生率高,研究表明中重度患者容易出现肝损伤[5],随着COVID-19毒株发生变异,临床表现为更多的轻型和普通型患者,在该人群中发生重度肝功能损害,值得重视。然而,COVID-19患者肝损伤的潜在机制尚未得到最终确定。

从目前COVID-19并肝损伤的发病机制分析该患者肝损伤发生可能原因:①血管紧张素转换酶2(ACE2)介导SARS-CoV-2侵袭靶细胞[6]。胆管上皮细胞高表达ACE2,其表达水平与肺泡Ⅱ型细胞相似,后者是COVID-19在肺中的主要靶细胞类型,胆管在肝脏再生和免疫反应中起着重要作用,胆管损伤直接影响到肝功能异常,而GGT是胆管损伤的重要标志物。本例患者则在肝功能异常时,出现ALP、GGT升高,因此推测新冠病毒感染后可能会对胆管上皮细胞造成一定损害,造成转氨酶升高。②重症和危重型肺炎可出现低氧血症和呼吸窘迫综合征。当组织缺氧时,可能会触发氧化应激反应,导致肝功能损害[6]。而本例COVID-19诊断是(普通型),肺炎症状轻微,肺部病灶轻,故不考虑重症COVID-19导致肝损伤。③药物性肝损伤是目前COVID-19患者肝损的可能致病因素[8],值得进一步研究。临床上常用药物,如双氯芬酸钠、布洛芬等退热药物,抗生素、抗新冠病毒药物、类固醇药物、抗焦虑药物等,包括中药汤剂和中成药的使用,均可能是导致药物性肝损伤的原因,可单独致病,也可多个药物之间相互作用。抗新冠病毒药物阿比多尔不良反应包括肝功能损害,发生率约为6.2%,主要表现是血清转氨酶升高。本病例使用阿比多尔片3次,未使用退热药、抗生素、类固醇等可疑肝损药物,阿比多尔所致肝损伤不能完全排除。中药苍术、半夏、大黄、贯众、丹参、泽泻、茯苓、柴胡、黄芩等均可引起肝损伤。本例患者入院时肝功能正常,使用中药汤剂6 d后出现急性肝损伤,分析上述中药药物剂量均在合理应用剂量之内,但中药肝损伤也不能完全排除。使用经过验证的工具(如RUCAM算法)可以在药物和药物性肝损伤之间建立因果关系,并为临床决策提供相关信息,由于本病例受条件限制,相关评分项目检查未完善,无法精准评估药物性肝损伤诊断。④患者基础疾病导致肝功能异常或加重肝损伤。本患者否认其他病史,入院肝功能正常,常见病毒性肝炎检查阴性,上腹部彩超正常,基本排除基础疾病导致肝损伤。⑤细胞炎症因子水平与肝损伤:机体感染新冠病毒后,可激活人体免疫细胞,造成免疫细胞的过度聚集、促炎细胞因子大量释放,进而导致肝脏损害。触发细胞因子风暴可能是肝损伤的机制之一[7]。以往的报道表明,重症肺炎患者常遇到细胞因子风暴介导的肝损害。对于COVID-19群体中占比较大的普通型患者出现肝功损伤是否与细胞炎症因子有关,相关报道较少。IL-6是在组织损伤和感染最早期表达的细胞因子之一,COVID-19患者IL-6水平升高可能是由病毒直接或间接激活IL-6 表达引起,也可能继发于病毒感染后引起类似巨噬细胞活化综合征的超炎性反应[8]。杨坤等[9]研究发现普通型COVID-19患者中入院时IL-6升高(18.9%,>10 pg/ml),IL-6升高患者住院期间的合并症出现风险增加。有研究证实在COVID-19患者中观察到高水平IL-6及其循环受体,它们形成一种诱导炎症信号的复合物,IL-6信号复合物可引起肝窦内皮细胞的有害改变,并可能促进血凝并导致肝损伤[10]。本例患者IL-6水平和转氨酶变化趋势基本一致,因此,COVID-19感染致肝损伤原因中,细胞炎症因子的水平变化不容忽视,肝脏炎症反应同机体炎症反应密切相关。本例患者肝功能异常可能原因是细胞炎症因子水平与肝功损害密切相关,以及药物所致的药物性肝损伤。