糖基化在慢性炎症性疾病中的作用研究进展

熊敏敏，苏鸿君，李伟凡，黄松音*

炎症是由感染、创伤、毒素或自身免疫性损伤引发的复杂机体反应。根据炎症持续时间的长短分为急性炎症和慢性炎症。在急性炎症中，通过控制炎症反应通常可恢复机体的内在平衡。慢性炎症是低级别的持续性炎症，致炎因子持续存在，可通过氧化应激等引起组织和器官的损伤，且随着年龄的增长而增加。长期的慢性炎症可导致严重疾病的发生，包括心血管疾病、神经退行性疾病和恶性肿瘤［1-3］。

单糖或寡糖链通过不同的序列、连接方式、数量和化学立体结构差异与蛋白质或脂质形成复杂多样的糖缀合物。常见的糖缀合物主要包括蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂等，构成了细胞和有机体的重要结构基础，并在多种生理病理过程中扮演关键角色［4］。糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，生物体内超过50%的蛋白质是糖基化的。糖蛋白包括细胞膜蛋白、分泌蛋白和细胞外基质等，糖基化影响蛋白质的半衰期、内在活性和蛋白相互结合作用［5］。糖基化在炎症微环境中通过蛋白质糖基化改变、与聚糖结合蛋白相互作用、影响宿主-微生物组之间的识别和应答、以及影响固有免疫应答和适应性免疫应答等参与调节炎症反应［6-8］。本文综述了糖基化在炎症微环境和慢性炎症性疾病中的研究进展。

1 糖基化及其结构多样性

蛋白质糖基化的酶促反应通常在内质网和高尔基体中进行，也可发生在细胞质和细胞核中。哺乳动物的聚糖大约有七千多种结构，组成聚糖的单糖主要包括葡萄糖（glucose，Glc）、半乳糖（galactose，Gal）、甘露糖（mannose，Man）、木糖（xylose，Xyl）、岩藻糖（fucose，Fuc）、N-乙酰葡糖胺（N-acetylglucosamine，GlcNAc）、N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）、葡萄糖醛酸（glucuronic acid，GlcA）、以及艾杜糖醛酸（iduronic acid，IDOA）和唾液酸（sialic acids，SA）［9］。蛋白质在酶的作用下添加上糖链，形成糖蛋白。聚糖可保护蛋白质免受蛋白酶的降解、维持蛋白质的正确结构，发挥其正常生理功能［10］。

聚糖结构通过天冬酰胺（Asn）的氮原子或丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）侧链的氧原子与蛋白质骨架共价连接，分别形成N-连接和O-连接的糖蛋白。N-连接型聚糖由GlcNAc 组成，通过β1-糖苷键连接到共有糖基化基序Asn-X-Ser/Thr 处的Asn氨基的氮原子上（其中X 表示除脯氨酸以外的任何氨基酸）。N-聚糖由含有两个GlcNAc 残基和三个Man 残基的核心聚糖组成。N-聚糖在内质网中形成具有相似结构的糖链，被运输到高尔基体内，在高尔基体中发生进一步的加工和修饰，糖苷酶切除部分甘露糖残基，在不同糖基转移酶的作用下添加上其他单糖，形成具有复杂结构的寡糖链。常见的N-聚糖分为高甘露糖型、杂合型或复合型N-聚糖［11］。N-聚糖存在于大多数生物体中，在调节许多细胞内和细胞外功能方面发挥着至关重要的作用。

聚糖与多肽链的Ser 或Thr 残基中羟基的氧原子以共价键相连形成O-连接型聚糖，与Ser 或Thr连接的最常见的糖是GlcNAc和GalNAc。在机体内，己糖胺生物合成途径分解代谢葡萄糖，结合氨基酸、脂肪酸以及核苷酸代谢形成尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）。UDP-GlcNAc 是细胞内GlcNAc 修饰的供体底物，并在O-GlcNAc 转移酶的作用下介导蛋白质的O-GlcNAc 修饰。N-乙酰氨基半乳糖转移酶可将GalNAc 添加到蛋白质上，催化蛋白质的黏蛋白型O-糖基化修饰［12］。黏蛋白型O-聚糖在许多细胞外和分泌型糖蛋白上表达丰富，例如黏蛋白。黏蛋白的特征是具有高含量Pro、Ser 和Thr 的可变数量的串联重复序列，这为O-糖基化创造了许多位点。此外，这些位点通常具有延伸的O-聚糖核心，产生一种凝胶状物质，被认为可以保护糖蛋白和细胞表面免受外部应激、微生物感染和免疫系统的自我识别［13］。N-聚糖和O-聚糖通常用带负电荷的唾液酸封端。结构多样的糖基化在调节炎症反应、微生物感染、肿瘤细胞迁移等多种机体过程中发挥重要功能。

2 糖基化在慢性炎症过程中的作用

免疫球蛋白、细胞表面受体和细胞跨膜蛋白等糖蛋白的异常糖基化可影响蛋白质的稳定性，以及激活体内的各种信号通路，导致机体疾病的发生。聚糖与含有碳水化合物结合结构域的聚糖结合蛋白相互作用，调控炎症反应中信号转导、抗原提呈、细胞转运。除此之外，细菌、病毒、损伤细胞的聚糖结构可作为抗原识别受体，调节固有免疫和适应性免疫应答［13-15］。糖基化修饰在炎症起始、进展和消退过程中都扮演着关键角色。

2.1 免疫相关分子的糖基化

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）表面有丰富的糖基化修饰，这些糖基化修饰在蛋白折叠及构象稳定和免疫识别信息传递等方面发挥重要作用。IgG 的Fc 区域两条重链的Asn297 位点含有N-聚糖，该聚糖有助于维持Fc 区域的结构完整性，以及其与Fc 受体和补体的相互作用。IgG 的糖基化修饰可影响其生物活性，例如含有半乳糖缺陷型N-聚糖的IgG 具有促炎作用，而具有唾液酸化N-聚糖的IgG可发挥抑炎功能［16］。在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者体内，IgG 糖链中半乳糖含量低于正常人的含量，低半乳糖型IgG 表现出促炎表型［17］。除此之外，RA 患者抗瓜氨酸蛋白抗体（anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）的抗原结合片段大量糖基化，表达复合型多糖［18］。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的总免疫球蛋白N-糖基化存在半乳糖及唾液酸缺失现象，相对于正常人其高甘露糖型的N-糖基化修饰表达量升高，且与SLE 临床诊断指标抗dsDNA 抗体含量表达存在相同趋势［19］。

2.2 聚糖-凝集素信号通路

凝集素是指含有特定的碳水化合物结合结构域（Carbohydrate-binding modules，CBM），能够与单糖或糖复合物特异性结合的蛋白质。常见的凝集素包括半乳糖凝集素（Galectins）、唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）和选择素（Selectins）等。细胞表面糖基化修饰的改变可改变其对凝集素的敏感性，进而影响其介导的信号转导、免疫反应等生理病理过程。

Galectins 是小分子可溶性蛋白质，含有一个或两个对含半乳糖的聚糖特异性的碳水化合物结合结构域。目前，已鉴定出超过16 种半乳糖凝集素。Galectin-1 和-3 在几乎所有组织和大多数细胞中表达，Galectin-7 主要由复层上皮细胞表达，Galectin-9 主要由胃肠道上皮细胞、胸腺和内皮细胞表达，Galectin-12 主要由脂肪细胞表达［20］。Galectin 通过与细胞表面的聚糖结合调节细胞功能。例如，Galectin-1 通过与CD45 蛋白上的N-聚糖或O-聚糖结合诱导细胞凋亡［21］。同时，T 细胞可上调α2，6-唾液酸的表达，抑制Galectin-1 与T细胞结合，使T 细胞对Galectin-1 诱导的细胞死亡产生耐受［22］。Galectin-3 通过与T 细胞受体的复杂支链N-聚糖结合，产生晶格结构，抑制T 细胞受体（TCR）的聚集，从而抑制T 细胞活化［8］。当机体受到细菌感染，Galectin-8 与细胞内受损溶酶体上的N-聚糖结合，启动细胞自噬杀伤细菌。Galectin-8还可与自噬调节因子NDP52 的N-聚糖结合，促进细胞自噬［23］。

Siglecs 是与细胞表面唾液酸结合的关键免疫受体，大多数Siglecs 含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM），赋予其免疫抑制功能［24］。例如，CD169（Siglec-1）是在巨噬细胞上高表达的唾液酸聚糖结合蛋白。CD169和唾液酸结合的亲和力较低，因此CD169的配体通常是高度唾液酸化的和多聚的。CD169 也被用作特定巨噬细胞群体的标志物，该群巨噬细胞在抗菌免疫反应的启动、病毒传播和炎症发展中发挥关键作用［25］。B 细胞上表达的CD22（Siglec2）可特异性结合含有α2，6-连接唾液酸的配体，抑制B 细胞受体信号的传导，并触发自身反应性B 细胞的凋亡［26］。CD33（Siglec-3）是主要表达在髓系细胞上的免疫抑制性受体，与α2-3连接和α2-6 连接的唾液酸结合，抑制免疫细胞的信号级联反应［25］。选择素（Selectins）是钙依赖性聚糖结合蛋白，能够识别和结合特定碳水化合物结构，由E-选择素、P-选择素和L-选择素组成，分别主要在内皮细胞、血小板和白细胞上表达，这些细胞黏附分子在白细胞的滚动、黏附和定植过程中行使功能［27，28］。缺乏选择素或其配体会导致反复的细菌感染和持续性疾病的发生。例如，编码岩藻糖转运蛋白的基因发生突变，使得选择素无法和岩藻糖基有效结合，导致白细胞不能结合E-、L-或P-选择素，会导致患者遭受粘膜和皮肤的细菌感染。部分患者可通过口服岩藻糖克服这种影响，而其他患者则需要接受抗生素治疗。在部分模型中，缺乏L-选择素的小鼠显示出显著且持续的炎症减少，这可能是由于L-选择素与配体的相互作用减弱，导致炎症细胞募集减少［29］。

2.3 糖基化影响炎症免疫应答过程

2.3.1 糖基化调节免疫细胞的归巢过程 在感染或组织损伤时，感染或损伤部位产生炎症因子和趋化因子等，促进免疫细胞迁移和浸润到炎症部位。免疫细胞的滚动、阻滞和粘附步骤通过内皮细胞选择素和免疫细胞配体（如P-选择素糖蛋白配体-1、E-选择素配体-1 和糖基化CD44）的相互作用来控制［30］。用于选择素结合的最小聚糖决定簇是唾液酰Lewis x（sLex），细胞表面糖缀合物的sLex与选择素的N 端凝集素结构域相互结合介导细胞黏附［24］。ST6Gal1 是负责添加末端α2，6-唾液酸的唾液酸转移酶，Zarbock A 及其同事发现缺乏ST6Gal1 基因的小鼠表现出免疫细胞向引流淋巴结的迁移受损［28］。中性粒细胞（neutrophil，PMN）含sLex 结构的糖蛋白与肠内皮细胞上的E-选择素和P-选择素结合，促进PMN 的浸润［31］。Jennifer C Brazil 等研究证明，使用特异性靶向CD44v6 唾液酸化Lewis 聚糖的抗体可阻断中性粒细胞跨上皮迁移，在体内保护硫酸葡聚糖钠盐（DSS）诱导的结肠炎，并促进结肠损伤后的上皮伤口闭合［32］。

2.3.2 糖基化调节免疫细胞的识别过程 在免疫细胞迁移到炎症部位后，细胞表面特异性受体与抗原表位结合，免疫细胞活化发挥特定功能。许多固有免疫细胞表达免疫识别受体，可识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。PAMP 和DAMP通常是存在于病原体或受损细胞表面的糖基化生物分子，如细菌脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、荚膜多糖，以及真菌甘露聚糖和病毒衣壳蛋白。固有免疫细胞通过其表面的聚糖识别受体识别病原体或其他糖缀合物，如siglecs。巨噬细胞表面表达唾液黏附素（siglec-1）促进其吞噬摄取唾液酸化的脑膜炎奈瑟菌，相反，使用唾液酸酶预处理细菌可以抑制巨噬细胞的吞噬作用［33］。空肠弯曲菌的表面糖脂可与单核细胞表面的Siglec-7 相互作用，调节宿主-病原体的相互作用［34］。除此之外，细菌也可通过菌体表面糖基化形成糖萼，逃避免疫系统的识别。

2.3.3 糖基化影响免疫细胞的功能 免疫细胞表面特异性受体与相应抗原结合后，免疫细胞活化发挥特定功能。异常糖基化可影响免疫细胞抗原呈递过程。例如，Marina Ostankovitch 及其同事证明N-糖基化可增强酪氨酸酶MHC-I 类限制性表位的呈递，使用糖甘酶处理降低肽表位的N-糖基化可导致细胞内错误折叠的蛋白质含量增加，使得抗原肽呈递受损［35］。N-糖基化也可影响MHC-Ⅱ分子的抗原呈递功能，缺乏天然N-聚糖的抗原呈递细胞呈递脆弱拟杆菌抗原的能力减少，且不能驱动T 细胞活化［36］。另外，异常糖基化也可影响获得性免疫反应。唾液酸结合受体家族成员CD22（Siglec-2）通过其聚糖结合结构域特异性结合含有α2，6-连接唾液酸的配体，可以抑制B 细胞受体的信号传导［37］。Luciano G. Morosi 等研究发现糖基转移酶ST6Gal1 产生的唾液酸化聚糖可掩蔽T 细胞上的半乳糖凝集素-1 的配体，抑制凝集素治疗疗效，ST6Gal1 表达降低可增强凝集素的免疫抑制效果［38］。除此之外，在癌症治疗过程中，肿瘤细胞表面过度表达的唾液酸与免疫细胞表面的免疫抑制性受体Siglecs 结合，诱导免疫抑制性微环境，抑制肿瘤的治疗效果［39］。

3 糖基化与慢性炎症性疾病

3.1 糖基化与炎症性肠病

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是胃肠道的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）两种临床亚型。IBD 的发病机制受到遗传因素、环境因素、微生物-宿主相互作用和免疫等多种因素相互作用的影响［40］。已有研究报道，IBD 患者存在多种糖基化末端结构的改变，包括O-糖基化、N-糖基化和糖脂。IBD 患者血清N-聚糖中大分子聚糖增加、杂合型和高甘露糖型结构相应减少，岩藻糖基化和半乳糖基化减少以及唾液酸化增加［41］。糖基化通过影响肠上皮屏障功能、微生物-宿主相互作用、聚糖-凝集素相互作用和黏膜免疫等参与IBD 的发生发展。

Yao 等［42］研究发现，肠上皮细胞糖蛋白的唾液酸化作为肠道粘膜屏障可抵御外来毒素和病原体侵袭，维持肠粘膜稳态。当唾液酸转移酶基因ST6GALNAC1（ST6）缺乏可导致肠道屏障功能受损，细菌等微生物穿过肠道上皮屏障进入固有层，诱发肠炎［42］。聚糖可以作为微生物群的主要能量来源，部分细菌可以降解上皮粘液层中存在的O-连接聚糖或上皮细胞脱落的N-连接聚糖。肠上皮细胞C1galt1 基因敲除的小鼠模型证明肠道上皮细胞特异性缺乏核心O-糖基化会导致小鼠发生自发性结肠炎，表现为大量髓细胞浸润和隐窝脓肿［43］。在患有活动性UC 患者中，观察到黏蛋白-2（MUC2）的O-糖基化谱的改变，复杂聚糖减少和较小的聚糖增加［44］。糖基化改变还可影响肠黏膜免疫细胞状态。Dias 等［45］发现UC 患者黏膜T 细胞支链N-糖基化的缺乏与患者疾病严重程度相关，使用GlcNAc 代谢补充活动性UC 患者的离体粘膜T 细胞可增强T 细胞受体中的支链N-糖基化，并抑制T细胞生长和Th1/Th17免疫反应。糖基转移酶基因缺乏（Mgat5-/-）缺乏的小鼠可表现出肠炎易感性［46］。上述研究表明，糖基化是肠道稳态和炎症的主要调节因子，因为它们在推动肠上皮屏障功能、免疫系统和肠道微生物组之间的稳态中发挥作用。

3.2 糖基化与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以关节滑膜炎症为主的慢性系统性疾病，表现为慢性关节疼痛、僵硬、压痛、发热、肿胀和侵袭性关节炎症。RA 的血清学诊断特征是存在血清类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-citrullinated peptide antibodies，ACPA）。免疫球蛋白糖基化异常，可导致身体免疫系统将其作为异物处理，形成大量的免疫复合物沉积在血管、关节等处，从而导致类风湿病。

早在1978 年，科学家通过免疫电子显微镜在RA 患者关节胶原组织观察到大量的IgG 和IgA 聚集体［47］。与健康对照者相比，RA 患者血清IgG 的半乳糖基化水平降低，且与RA 的严重程度和持续时间相关［48］。Gudelj 等［17］研究发现患者血清中IgG 的Fc 区域半乳糖缺乏性低聚糖比例增加，这种糖基化改变与RA 的风险呈正相关。除此之外，ACPA 抗体在RA 诊断前3 个月左右显示Fc 区域半乳糖基化水平降低，使ACPA 抗体向促炎表型转化［49，50］。

3.3 糖基化与慢性肾小球肾炎

慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis）是一种常见的肾脏疾病，也是导致终末期肾病的主要原因。根据肾小球肾炎的诱发因素，可分为原发性和继发性肾小球肾炎。原发性肾小球肾炎是由药物、感染等因素导致的肾脏损伤，继发性肾小球肾炎是由其他系统性疾病（如系统性红斑狼疮、血管炎等）导致的肾脏损伤。慢性肾炎大多是免疫介导的炎症，糖基化异常可影响肾脏炎症，在肾炎的发病机制中起到重要作用。

Mgat5 是负责催化β1，6-GlcNAc 添加到N-聚糖中间体的糖基转移酶，Mgat5 修饰的聚糖可以结合T 细胞表面半乳糖凝集素，限制抗原诱导的TCR 聚集和激活。Demetriou M 及其同事研究发现Mgat5-/-小鼠在12~20 个月大时表现出自发性肾小球肾炎症状，32%的小鼠出现肉眼可见的血尿、单核细胞浸润和肾小囊纤维化［51］。α-甘露糖苷酶Ⅱ存在于高尔基体内，是参与N-聚糖修饰所需的酶。α-甘露糖苷酶Ⅱ在高尔基内剪切掉N-连接聚糖中的两个甘露糖残基，随后通过其它糖基转移酶添加多个分支聚糖生产复杂的N-聚糖结构。在缺乏α-甘露糖苷酶Ⅱ的小鼠中，超过80%的小鼠在12 个月时检测到肾小球肾炎，肾小球中IgM、IgA 和IgG 大量沉积，淋巴细胞浸润增加。因此，α-甘露糖苷酶Ⅱ的缺失导致小鼠体内糖蛋白的N-糖基化改变，诱发小鼠自身免疫性疾病和狼疮性肾炎［52］。

3.4 糖基化与恶性肿瘤

糖基化异常可导致慢性炎症，而长期慢性炎症是诱发恶性肿瘤的重要因素。糖基化修饰与肿瘤的免疫逃避、耐药性、肿瘤侵袭性和转移增加有关。N-乙酰葡糖胺基转移酶V（N-Acetylglucosaminyltransferase V，GnT-V）可将β1，6-GlcNAc 添加到N-聚糖上，增加N-聚糖分支。GnT-V 在正常肝脏中的表达较低，但在慢性肝炎表达增加，GnT-V表达上调是致癌的早期信号［53］。GnT-V 敲除小鼠与自发肿瘤形成的转基因小鼠杂交后可抑制肿瘤形成和转移［54］。肿瘤细胞表面过度表达的唾液酸与免疫细胞上表达的受体Siglecs 结合促进肿瘤的免疫逃逸［55］。在HepG2 细胞中稳定表达β-半乳糖苷α2，6-唾液酸转移酶1（ST6Gal-I）后，肿瘤微环境中浸润的CD8+T 细胞数量减少，其分泌的IFN-γ 和TNF-α 含量减少，促进肝癌的进展［54］。炎症是炎症性肠病和结直肠癌的驱动因素，黏膜糖基化的失调可诱发结直肠癌。肠粘膜MUC2 蛋白表达缺失的小鼠可自发性发展结肠炎，肠隐窝形态异常，发展为侵袭性腺癌和直肠肿瘤［56，57］。在结直肠癌中，癌细胞唾液酸化结构的增加与肿瘤侵袭性表型有关。癌细胞过度表达的唾液酸聚糖通过抑制细胞凋亡和促进肿瘤淋巴转移，增加结直肠癌的恶性程度［58，59］。综上所述，糖基化改变在慢性炎症相关的恶性肿瘤发病机制和进展中同样扮演重要角色。

4 糖基化在诊断和治疗慢性炎症性疾病的应用进展

慢性炎症性疾病的早期诊断和干预治疗对于改善患者预后、抑制疾病复发和降低患者致残率至关重要。糖基化改变被认为是参与慢性炎症性疾病进展的重要因素，是潜在的诊断标志物和治疗靶标。

血浆IgG 的高度糖基化特征与炎症性肠病和系统性红斑狼疮的临床特征相关。在SLE和IBD中观察到IgG-Fc 的半乳糖基化明显降低。Itzkowitz研究组利用免疫组织化学检测长期溃疡性结肠炎患者肠组织黏蛋白唾液酸Tn 抗原（STn），在7 例发展为结肠癌的患者中，6 例活检标本中STn 表达增加［60］。Jass，J. R. 研究组发现慢性溃疡性结肠炎患者的结肠活检组织中唾液酸化水平升高，且唾液酸化与肠上皮增生形态学变化相一致［61］。除此之外，糖基化改变还可预测患者对治疗的反应性。研究显示结肠活检组织表达较低水平支链N-聚糖的患者对标准治疗没有反应，而呈现高水平支链N-聚糖的患者显示出良好的治疗结果。N-聚糖与C 反应蛋白相结合，可用于预测IBD 患者的预后效果，通常低支链N-聚糖和高C 反应蛋白水平的IBD 患者预后较差［62］。除此之外，糖蛋白是癌症诊断常用的血清学生物标志物。例如，糖蛋白CA125，也称MUC16，被用于诊断卵巢癌的发生和复发；甲胎蛋白（AFP）用于肝癌的诊断；糖蛋白CA15-3，也称MUC1，可用于诊断乳腺癌的发生和监测治疗效果［63］。

靶向聚糖及碳水化合物识别受体抑制剂的应用为慢性炎症性疾病的治疗提供新的治疗策略。如那他珠单抗（一种α4-整合素拮抗剂）和维得利珠单抗（靶向α4β7 整合素阻止淋巴细胞向肠道的运输）已被用于临床治疗IBD。补充聚糖也是有前途的辅助疗法，活动性UC 患者中分离的粘膜T 细胞的补充GlcNAc 后，改善了T 细胞受体的支链N-糖基化，从而控制T 细胞的活化和功能［45，46］。一项口服补充GlcNAc 在儿科IBD 中的试点研究揭示了GlcNAc 作为强效治疗剂的潜在作用，超过一半的GlcNAc 治疗患儿表现出临床缓解，肠炎症状减轻［64］。唾液酸化的IgG 抗体表现出抗炎活性，可减少体内炎性Th17 细胞数量，缓解狼疮性肾炎和类风湿性关节炎小鼠的炎症症状［65］。美国麻省总医院Robert M Anthony 教授及其同事通过将诱导半乳糖和唾液酸的酶结合，合成B4ST6Fc，可将患者体内的IgG 抗体Fc 区域唾液酸化，实现在体内将促炎性抗体转化为抗炎性抗体。在狼疮相关肾炎小鼠模型中，注射B4ST6Fc 可降低肾脏损伤［66］。斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi 教授及其同事将曲妥珠单抗（抗HER2 单克隆抗体）与唾液酸酶（特异性去除聚糖中唾液酸的酶）相结合。这种抗体-酶偶联物选择性地改变肿瘤细胞糖萼，促使自然杀伤细胞的活化增加，从而增强抗体对肿瘤细胞的细胞毒性［67］。Egan 及其同事［68］研究发现肿瘤微环境促进肿瘤间质细胞过度唾液酸化，诱导耗竭免疫细胞CD8+PD1+和CD8+Siglec-7+/Siglec-9+T 细胞表型。在体内，靶向基质细胞唾液酸化逆转基质细胞介导的免疫抑制，表达CD25 和颗粒酶B 的CD8+T 在肿瘤和引流淋巴结中的浸润增加。

5 总结与展望

系统性慢性炎症是导致组织损伤和恶性进行性疾病的重要因素。目前的证据表明，糖基化修饰在所有这些过程中起着重要作用。糖基化对于所修饰蛋白质的生物合成和稳定性至关重要，糖基化修饰异常可导致蛋白质被机体免疫系统识别诱发自身免疫性疾病和炎症。聚糖及其凝集素配体的相互作用在信号转导、细胞运输和黏附过程中发挥作用，共同维持机体的免疫稳态。此外，固有免疫反应和适应性免疫反应是慢行炎症调节的关键部分。聚糖参与抗原摄取、免疫细胞活化等过程，糖基化修饰的改变可阻断免疫细胞的功能发挥，延缓机体炎症的恢复。

尽管糖基化修饰改变在慢性炎症性致病已被广泛报道，但其临床转化应用仍面临诸多挑战。糖基化修饰存在个体间的异质性、糖基化结构的复杂多样性都限制其转化应用。因此，深入研究糖基化结构多样性和慢性炎症性疾病糖基化的改变有望为慢性炎症性疾病的诊断、治疗和预后分析发展新策略，解决慢性炎症导致的系列重大疾病。