3 例原发性甲状腺滤泡性淋巴瘤的临床分析及文献复习

蔡雷琴，黄楚霖#，余君言，孙侃，严励，王晓艺，徐明彤，张锦，吴木潮，胡宇坤，任萌*

原发性甲状腺淋巴瘤（PTL）是一种相对少见的肿瘤，占甲状腺恶性肿瘤的1%~5%，属于结外淋巴瘤。女性比男性好发，桥本甲状腺炎（HT）是PTL 公认的危险因素之一［1］。PTL 常表现为颈部肿物的快速增大，伴随周围组织受压或侵犯所引起的相应症状，如吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难、静脉曲张等表现［2］。

PTL 的病理分型及亚型分析有助于指导临床诊疗和评估预后，一般包括弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞淋巴瘤、T 细胞淋巴瘤等［3］。其中，FL 是非霍奇金淋巴瘤的亚型之一，根据FL 分级标准，通常认为1、2 级和部分3A 级FL 为惰性，5 年总生存率（OS）可达87%［4］，但仍有部分3A、3B 级的FL 为侵袭性，一般按照DLBCL 方案化疗，且存在部分人群对免疫化疗反应不佳，早期复发进展或发生组织学转化等情况，预后较差，需要引起临床关注。

原发性甲状腺滤泡性淋巴瘤（PTFL）很少见，其预后不仅与分期相关，也取决于其病理分级和表型分类。因此，准确判断PTFL 的亚型分类，进行危险分层，对于指导诊疗和评估预后具有重要临床意义。现纳入我院近5 年收治的3 例PTFL，对其临床资料进行回顾性分析，总结该疾病的临床特点、病理组织学形态和免疫组化表型，并复习相关文献，以期有助于该疾病的鉴别诊断和临床决策。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集最近5 年（2017 年1 月至2023 年1 月）中山大学孙逸仙纪念医院接诊的经病理检查考虑诊断为PTFL 的3 例患者，均为女性，起病中位年龄47 岁（46~48 岁）。3 例患者均表现为无痛性颈前肿大，发病病程中位时间1 年（表1），无突眼、易饥、低热、盗汗、体重减轻等症状。

表1 3 例患者的基本信息表

1.2 甲状腺功能检查

2 例甲状腺功能正常，1 例TSH 水平轻度升高。2 例并发HT（甲状腺相关自身抗体升高及术后病理诊断），另1 例甲状腺自身抗体均为阴性（表1）。

1.3 甲状腺彩超

患者的甲状腺彩超报告见表2，均表现为弥漫性病变，切面形态正常，双侧叶体积增大，甲状腺上下径中位数>45 mm，前后径中位数>22 mm，左右径中位数>25 mm，峡部前后径中位数>5 mm。甲状腺内部回声不均匀，双侧颈部淋巴结声像。如图1 所示，1 例彩超提示腺体内血流丰富，1 例单侧发现实性占位性病变，为低回声，病灶周边可见环状血流信号。

根据世界银行的定义，困境儿童(orphans and vulnerable children)指18岁以下的未成年人，由于各种原因，缺少或很可能缺少适当的照料和保护，并且易受伤害的儿童。从根本上看，与成年人相比，所有的儿童都更易受伤害。但是，有一些儿童，因为环境的因素，比其他的儿童更易受到伤害。而且，儿童期的不利事件，对儿童的影响特别大，可能对他们的一生产生影响。处于困境的儿童，可能面对恶性循环：生活中的一个困境事件的出现，可能导致儿童进一步落入更为困难的境地。

例3：甲状腺组织部分区域为增生的小淋巴细胞样细胞，部分区域增生的细胞为中等偏大的淋巴细胞样细胞。淋巴组织多枚，结构破坏，可见中等偏大的淋巴细胞样细胞增生。IHC 补充：CyclinD1、CD3、CD5、Kappa、Lamda 均为阴性。符合FL（3A）级，部分区域伴弥漫性增长。

图1 PTFL 的甲状腺彩超检查图

表2 患者的辅助检查结果

1.4 方法

该文研究所得数据资料采用SPSS 16.0统计学软件进行处理分析，计量资料使用（±s）表示，实施 t检验；计数资料用例数表示，使用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 诊疗经过

患者的诊断评估和治疗随访如表4。

2.2 组织病理分型及免疫分型

例1：双侧甲状腺以淋巴滤泡增生显著，大小不一，套区可见，滤泡生发中心细胞形态较一致，呈中心细胞样，散在一些中心母样细胞，吞噬细胞少见，未排除淋巴瘤可能；合并结节性甲状腺肿（NTD）。免疫组化补充：CyclinD1、CD38、Kappa、Lambda、CD3、CD5 为阴性，甲状腺滤泡上皮CK（+），其余散在CD3（+）、CD5（+）的小淋巴细胞。结论：IHC 显示滤泡生发中心内细胞Bcl-1（-），不支持经典的FL，但未排除Bcl-2（-）的FL，病变考虑为HT 伴淋巴滤泡显著增生与淋巴瘤鉴别，建议做免疫球蛋白重链、轻链及Bcl-2 基因重排检测以排除淋巴瘤的可能。

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图2 PTFL 患者术后甲状腺组织和HE 染色结果

表3 患者的病理结果

大体标本肉眼观察，组织切面呈灰白色或灰红色，鱼肉样外观，实性，质中。显微镜下甲状腺组织中见淋巴组织弥漫增生（如图2）。进一步病理染色和分析，总结淋巴滤泡生发中心内淋巴细胞及甲状腺滤泡上皮内外淋巴细胞染色结果见表3。

例2：右甲状腺组织中见大量淋巴样细胞呈结节状浸润，细胞异型明显，核分裂易见。IHC 补充：P53 热点区域约80%（+），CD30、CD43 部分（+）；CyclinD1、CCD3、CD5、ALK、CD38、CD138 均为阴性。符合FL（3A）级；合并HT。

例1 诊断依据尚不充分，患者拒绝进一步检查，未行化疗，随访病情稳定。例2 术后进一步行骨髓穿刺及活检，以及流式分析（慢淋/淋巴瘤表型）和FISH 检查，排除骨髓淋巴瘤浸润，染色体核型分析正常，后续规律化疗。经8 程R-CDOP 方案化疗，予CD20 单抗（利妥昔/奥妥珠单抗）维持治疗2 年，定期复查PET-CT，Deauville 评分由3 分改善至1 分，CR。化疗期间PET-CT 检查发现隐匿肿瘤，术后先后确诊乙状结肠癌，甲状腺乳头状癌（PTC），行手术根治。例3 经病理会诊，确诊为FL（3A），予1 程CD20 单抗（奥妥珠单抗）治疗后半年复查甲状腺彩超未见异常，血β2-微球蛋白（β2-MG）正常，CR。

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3 治疗与转归

为进一步明确诊断，2 例行双侧甲状腺次全切除术；1 例行单侧甲状腺切除活检，术中送冰冻组织检查提示不排除淋巴瘤。

表4 患者的治疗及预后

李方振等[33]对不同砾石含量的宽级配砾质土进行了一系列的三轴渗透试验。根据砾石含量不同，将宽级配砾质土的结构分成悬浮-密实、密实-骨架、骨架-空隙三种形式；渗透系数随砾石含量的增大，呈现出先略微减小后又逐渐增大、最后显著增大的变化规律，并认为宽级配砾质土的渗透系数与含水率、干密度均有较大的关系。

3 例手术切除的甲状腺组织标本经10%的中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋，常规制片，苏木精-伊红染色（HE）、免疫组化染色（IHC）及荧光原位杂交（FISH）。采用电话随访患者，随访截止时间2023 年8 月。

4 讨 论

PTFL 临床较为少见，来源于生发中心的B 细胞，形态学表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，包含滤泡中心细胞、滤泡中心母细胞的恶性淋巴细胞增生性疾病。一般认为，FL 是惰性的淋巴瘤，中位OS>10 年，但仍有约20%的患者出现持续进展或复发，或转化为侵袭性淋巴瘤，如DLBCL，预后较差。据报道，FL 细胞与非造血细胞具有独特的交互作用，高度依赖B 细胞受体信号转导和特定的细胞微环境，包括T 细胞、巨噬细胞和基质细胞，促使FL 的发生和进展［5-7］。因此，充分鉴定FL 细胞的组织学亚型，优化危险分层，对于指导个体化精准治疗和评估预后具有重要意义。

临床上，细针穿刺细胞学检查（FNAC）是甲状腺病变病理评估的首选技术，具有相当的灵敏度和特异性。然而，有研究报告FNAC 仅在50%~60%的淋巴瘤病例中具有提示性，尚不能确诊。基于淋巴瘤的诊断、分型等所需样本量高，FNAC存在采样量不足的缺陷，容易导致误诊、漏诊。粗针穿刺活检（CNB）的运用比FNAC 获得更多的组织且能一定程度上维持组织结构，从而有助于提高诊断准确率。开放性手术活检或甲状腺切除术在上述微创技术无法明确诊断或需要淋巴瘤的亚型分类时通常是必要的，还可以有助于解除肿瘤所致的压迫症状［8，9］。在复发的情况下，对于能耐受手术的患者，重复活检可以进一步确定病变分子特征性变化，并进一步排除是否转化为侵袭性淋巴瘤。骨髓穿刺活检是判断FL 分期环节之一，有助于排除骨髓淋巴瘤细胞浸润［5］。本研究纳入的3 例患者，均进行了血细胞分类和计数、乳酸脱氢酶（LDH）水平和病毒筛查，未见明显异常，其中一例进行骨髓穿刺和活检，并行流式分析，排除血液系统累及，随后结合影像学检查（CT 和PET-CT）明确FL分期。Ann Arbor分期是临床公认的淋巴瘤分期标准之一，如表4，2 例PTFL 患者经PET-CT 评估，淋巴瘤细胞侵犯横膈两侧的淋巴结，考虑均无B 组症状（不明原因发热、盗汗、半年内体重显著下降>10%），明确分期为ⅢA 期（A 为无症状）。

FL 的治疗原则一般根据分期进行分层，临床上结合其病理分级进行制定个体化治疗方案。2022 年国际临床咨询委员会公布的有关成熟、淋巴细胞肿瘤的分类中，根据每个高倍镜视野内中心母细胞个数，FL 可以进一步分为3 级：0~5 个为1 级；6~15 个为2 级；>15 个中心母细胞但仍保留有少数中心细胞为3A 级；>15 个且为成片中心母细胞浸润，不见中心细胞者为3B 级。目前，1~2 级和大部分3A 级临床表现为惰性的，作为惰性疾病治疗，一部分3A 和3B 级FL 则根据DLBCL 的治疗策略进行，临床治疗效果相似。为了进一步强调FL3B 级的不同生物学特点，2022 年第5 版《WHO造血及淋巴肿瘤分类》提出由滤泡性大B 细胞淋巴瘤（FLBL）取代FL3B 级，其他类型则分为经典型FL（cFL）和具有少见特征的FL（uFL）［10，11］。由此可见，细胞形态是诊断FL 所必需的，并且其特征性的免疫表型分析有助于协助诊断和治疗。FL 的肿瘤滤泡含有小或中等大小的裂解形状B细胞（中心细胞）和较大的非裂解形状B 细胞（成中心细胞，具有中等数量的细胞质）。这些肿瘤细胞与其他不同数量的反应性T 细胞、树突状细胞和组织相互混合，偶尔还可见巨噬细胞、粒细胞和浆细胞。FL 细胞表面表达泛B 细胞标志，如CD20、CD5、CD10、CD3、CD21、Bcl-2、Bcl-6、cyclinD1 等阳性表达，部分可出现Bcl-2 或CD10 阴性，例如出现IGH-Bcl-2 易位的Bcl-2 阴性［12］，如例1 建议进一步进行分子遗传学检测，排查Bcl-2 基因重排，细胞遗传学或荧光原位杂交检测t（14；18）或t（8；14）协助诊断，发生率可达70%~95%［13］。针对FL 3 级的患者，建议完善Ki67 和MUM-1，MUM-1 见于FL 3B 级或出现侵袭性转化的患者；Ki67 增殖指数一般与组织学分级有关，Ki67 指数>30%具有更强的侵袭性，但是尚缺乏治疗指导价值［14］。本文中2 例均检测出MUM-1 阳性，应密切随访和评估。

二是要建立生态文明指标体系并作为各级领导干部的考核依据。要改变当前唯GDP、唯财政收支的考评体系，把绿色发展指标体系作为首要考核目标，并且作为各级领导干部选拔任用的重要依据。

FL 虽然大部分为惰性肿瘤，无临床症状，但是仍有部分患者有进展、侵袭性转化或复发风险。FL 的随访检查除一般的体格检查，尤其需要关注浅表淋巴结的肿大，实验室检查包括血细胞分类和计数、血清LDH 水平、β2-MG 水平等；影像学检查除彩超、增强CT 之外，PET/CT 更有助于协助评估肿瘤分期，发现隐匿性肿瘤及评估有无转化为侵袭性淋巴瘤。例如本研究纳入的例2 在术后治疗随访期间，PET/CT 检查发现早期结肠癌和PTC。临床上，对于早期FL（Ⅰ-Ⅱ期）伴或不伴大肿块（肿块直径<7 cm），经局部切除或放疗后，伴或不伴全身化疗就可以有效控制病情，约50%的患者可达长期CR；而伴大肿块（肿块直径≥7 cm）的Ⅰ-Ⅱ期FL 患者，一般采用抗CD20 单抗±化疗±放疗及局部切除。对于Ⅲ-Ⅳ期患者，目前普遍认为并不能完全治愈，部分患者的治疗可以推迟，且大部分患者进展缓慢，很长时间不接受治疗也不影响生活质量［15］。然而，针对有治疗指征的Ⅲ-Ⅳ期患者，伴有B 组症状，异常体征或靶器官损害及血液系统累及相关表现，应根据患者的一般情况，个体化地制定免疫化疗方案，常用的化疗方案为6~8 个周期的利妥昔单抗联合化疗，最新研究表明奥妥珠单抗联合化疗显著延长了FL 患者的无进展生存期。一线化疗方案如CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松），CVP（环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）等［16］。对于既往患有冠心病，伴心功能不全的患者，可予CDVP 方案（CHOP 方案中，多柔比星替换为多柔比星脂质体）［17］。对于晚期及复发FL 的维持治疗，一般建议每8 周使用利妥昔单抗或奥妥珠单抗维持治疗1 次，持续2 年，共12 次［18］。关于复发性难治性FL，最新临床研究表明磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂、CAR T 细胞疗法、自体干细胞移植等提供了新型治疗的选择和希望［13］。

根据FL 的异质性和特点，参照FL 特异性国际预后指数（FLIPI）标准，包括FLIPI-1 和FLIPI-2。FLIPI-1 包括年龄、分期、血红蛋白、LDH 及受累淋巴结区域；FLIPI-2 相对优于FLIPI-1，具体而言：①年龄>60 岁；②HGB<120 g/L；③骨髓受侵犯；④淋巴结最大径>6 cm；⑤β2-MG>正常值范围上限。每个指征1 分，根据评分预测分组：低危组（0~1）、中危组（2）、高危组（3~5）。简化的PRIMAPI 分为低、中风险和高风险；高风险为血β2-MG 升高，正常血β2-MG 水平根据是否累及骨髓分为低、中风险［11］。基于FL 的临床和分子异质性，综合分子遗传学、克隆进化模式及FL 复发或转化的性质和时间，进行全面评估。如肿瘤微环境中的T 细胞表型（包括CD57+T 滤泡辅助细胞）的FL 患者的生存率更低［19］。

综上，尽管PTFL 很少见，但是临床医生在面对颈前迅速肿大的患者，尤其合并HT 的疾病基础时，应注意考虑淋巴瘤的潜在可能，CNB 或淋巴结组织活检一般作为排除淋巴瘤的首选方式。PTFL 患者术后甲状腺功能的管理应提高临床重视。TSH 可能有生长因子的作用，既往有研究提出由甲状腺细胞以外的细胞如淋巴瘤引起的甲状腺原发性肿瘤，在患者耐受前提下，TSH 水平建议维持在0.5~1.5 μU/mL［20］，目前尚需进一步临床随访研究。本文纳入的3 例FL 患者未定期复查甲状腺功能，有待于长期随访预后。基于PTFL 个体的临床特点和治疗意愿制定不同的治疗策略，分析总结其临床分期及病理特征，以期为临床制定个体化精准治疗方案和随访策略提供更多依据。