依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中的药物经济学评价

张美燕,张红楠,武小琦,付淑莲,张 卓,张 磊

(河北医科大学第一医院药剂科,石家庄 050000)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病,占脑卒中的80%[1]。AIS是导致我国成人死亡和后天残疾的首要原因,严重影响了患者及其家庭的日常生活质量,同时给患者家庭和社会带来了巨大的经济负担。因此,对AIS治疗方案进行药物经济学评价尤为重要。AIS治疗的两种最有效的方法是再灌注和神经保护,但血流的再灌注会进一步加重神经元的损伤[2-3]。依达拉奉右莰醇是我国2020年7月获批上市的1类新药,属于一种新型神经保护剂[4]。已有相关临床研究结果证明,依达拉奉右莰醇在AIS治疗中具有很好的疗效及安全性[5-6]。但关于其药物经济性评价方面的研究尚不充分。基于此,本研究拟通过构建马尔可夫模型,采用成本-效用分析对含有依达拉奉右莰醇的药物治疗方案进行经济学评价,以期为AIS的临床用药选择和相关决策制定提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究从医疗卫生系统角度出发,回顾性收集临床数据,分析使用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗AIS患者的健康获益和经济性[7]。本研究回顾性分析2021年11月15日至2022年8月14日就诊于我院的354例AIS患者的临床资料,主要包括：(1)患者个人基本情况,如性别、年龄、出入院日期、住院时间(d)、临床诊断等;(2)患者临床疗效指标,如出入院时的改良Rankin量表评分(mRS)、出入院时的美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS)、出入院吞咽功能评分等;(3)患者住院期间成本,如治疗金额、药品金额、检查总金额、其他费用总金额等。纳入标准：根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[8]标准,确诊为AIS的患者;治疗方案为丁苯酞+尤瑞克林+依达拉奉右莰醇或丁苯酞+尤瑞克林;能够完整获得与疗效相关的结局指标：住院和出院时均有NIHSS评分、mRS评分、吞咽功能评分。排除标准：住院时间<14 d或>30 d的患者;治疗过程中使用其他治疗脑卒中药物的患者。

通过限制入院时间和检索药品关键词,筛选出观察组病例385例,对照组病例403例,根据纳入与排除标准严格筛选后,最终确定观察组176例,对照组178例。两组患者基线可比,见表1。

表1 两组患者的基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 治疗方案

根据患者用药方案分为观察组和对照组。对照组：丁苯酞氯化钠注射液(国药准字H20100041,规格为100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g),1次100 mL,静脉滴注,1日2次;注射用尤瑞克林(国药准字H20052065,规格为0.15 PNA单位),1次0.15 PNA单位,溶于氯化钠注射液50或100 mL中,静脉滴注,1日1次。观察组：在对照组基础上加用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(国药准字H20200007,规格为5 mL∶依达拉奉10 mg与右莰醇2.5 mg),1次15 mL(共含依达拉奉30 mg与右莰醇7.5 mg),静脉滴注,1日2次。两组患者的用药疗程均为14 d。

1.3 统计学方法

1.4 马尔可夫模型的构建

本研究从医疗卫生系统角度出发,基于马尔可夫模型评价依达拉奉右莰醇治疗AIS的长期成本-效用[9]。将生活能力状态分级同mRS评分相匹配,从而设置马尔可夫模型状态为：(1)无显著残疾(mRS评分为0～2分);(2)残疾(mRS评分为3～5分);(3)死亡(mRS评分为6分);(4)脑卒中复发[10-11]。多状态马尔可夫模型气泡图见图1。患者进入模型第1年,在无显著残疾与残疾状态间可相互转移,但在1年后残疾状态无法恢复[11]。

图1 马尔可夫模型气泡图Fig 1 Bubble diagram of Markov model

1.5 模型资料数据

1.5.1 转移概率参数：本研究通过收集我院临床数据得到出院时观察组和对照组各状态的初始分布概率,观察组和对照组无显著残疾的患者所占比例分别为52.8%(93例)和50.6%(90例),残疾的患者所占比例分别为47.2%(83例)和49.4%(88例)。各状态间转移概率参数参考既往脑卒中相关经济学研究文献,数据见表2。

1.5.2 成本参数：根据本研究出发角度,成本计量仅测算直接成本,包括住院期间总成本(药品成本、检查成本、其他费用等)、出院后护理成本和复发治疗成本等,具体成本数据来源和区间见表3。其中,观察组和对照组住院期间总成本来自临床数据,出院后护理费用和复发治疗成本来源于已有的脑卒中药物经济学相关文献[12-13]。成本参数输入模型时进行半循环矫正。

1.5.3 效用参数：本研究以质量调整生命年(QALY)作为效用指标进行分析,QALY=患者存活生命年数×患者存活期间的健康效用值。不同的健康状态有不同的效用值,通常效用值在0～1范围内。本研究涉及的4个状态效用值参考既往脑卒中药物经济学相关文献[14-15],见表4。效用参数输入模型时亦进行半循环矫正。

表2 马尔可夫模型转移概率参数及来源Tab 2 Transition probability parameters and sources of Markov model

1.5.4 循环周期：缺血性脑卒中为一种慢性疾病,考虑到患者的寿命问题,因此,将我国人均期望寿命与患者平均年龄的差值作为模型运行时限[10]。本研究纳入患者的平均年龄为64岁,2021年我国人均期望寿命为77岁,故本研究运行时限为13年。本研究周期设定为1年,共进行13个周期,从而模拟治疗后13年的成本-效用。

1.5.5 意愿支付阈值(WTP)：《中国药物经济学评价指南2020》[16]指出,对于QALY的WTP,建议采用全国人均国内生产总值(GDP)的1～3倍。当观察组方案与对照组方案相比成本更高而效用也更高时,若增量成本-效用比(ICUR)≤WTP,则观察组方案相较于对照组方案更加经济。本研究将WTP设定为3倍2021年全国人均GDP(80 976元),即WTP=242 928元。

1.5.6 贴现率：《中国药物经济学评价指南2020》指出,当研究时限>1年时,应对未来成本和效用进行贴现[16-17]。本研究将贴现率设置为5%。

1.6 成本-效用分析

运用Treeeage软件构建马尔可夫模型,将各模型参数代入,进行成本-效用分析,评价指标为ICUR[16-17]。

表3 马尔可夫模型成本参数及来源Tab 3 Cost parameters and sources of Markov model

表4 马尔可夫模型效用参数及来源Tab 4 Effectiveness parameters and sources of Markov model

1.7 敏感性分析

对模型参数进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析,以确定各模型参数在相应变化范围内是否能保持研究结果的稳定性[18]。(1)马尔可夫模型涉及成本、效用、贴现率等多个参数的设定,为检验其对结果的稳定性,对住院期间成本(95%CI)、护理成本(±10%)、复发治疗成本(±10%)、贴现率(0%～8%)、转移概率(±10%)进行单因素敏感性分析,以ICUR作为结局指标绘制龙卷风图。(2)概率敏感性分析是将多项参数同时设定为服从特定分布的随机变量,成本值设置为Normal分布,转移概率采用Beta分布,然后分析上述变量是否会影响研究结果的稳定性。本研究采用蒙特卡洛模拟方法对模型模拟1 000次,绘制成本-效用可接受曲线和概率模拟散点图[19]。

2 结果

2.1 统计学分析

2.1.1 疗效分析：将治疗前后的NIHSS评分差值作为疗效指标,经统计学分析,观察组与对照组患者NIHSS评分差值的差异有统计学意义(P=0.027),提示在改善患者脑功能方面,观察组方案优于对照组方案。两组患者治疗后的疗效指标比较见表5。

表5 两组患者治疗后的疗效指标比较(分)Tab 5 Comparison of efficacy indexes between two groups after treatment (points)

2.1.2 成本分析：观察组患者住院总成本为(31 718.30±10 293.97)元,对照组为(28 504.81±9 951.62)元,两组的差异无统计学意义(P=0.189)。

2.2 成本-效用分析

观察组累计成本为127 446.22元,累计效用为4.059 QALY,成本-效用比为31 398.43元/QALY;对照组累计成本为124 645.25元,累计效用为3.996 QALY,成本-效用比为31 192.51元/QALY;观察组相较于对照组的ICUR为44 649.51元/QALY,

2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析：单因素敏感性分析见图3。由图3可见,对ICUR影响较大的前3位参数因素分别为观察组住院期间总成本、对照组住院期间总成本和贴现率,但参数在相应区间内变化时,其ICUR始终

2.3.2 概率敏感性分析：成本-效用可接受曲线见图4;概率模拟散点图见图5。由图4—5可见,当WTP为242 928元时,观察组方案比对照组方案更具经济性的概率均为100%。

3 讨论

本研究从医疗卫生系统角度出发,回顾性收集临床数据,采用SPSS 26.0统计学软件,对两组患者出院后的住院成本、治疗效果进行成本-效果分析;AIS属于慢性病范畴,有复发风险,因此,本研究使用马尔可夫模型进一步对患者使用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液治疗的经济性进行长期成本-效用分析。马尔可夫模型分析结果显示,与对照组比较,观察组方案的ICUR为44 649.51元/QALY,

图2 两组方案的成本-效用分析Fig 2 Cost-effectiveness analysis in two groups of regimens

表6 两组方案的成本-效用分析结果Tab 6 Results of cost-effectiveness analysis in two groups of regimens

图3 单因素敏感性分析Fig 3 Single factor sensitivity analysis

图4 成本-效用可接受曲线Fig 4 Cost-effectiveness acceptability curve

图5 概率模拟散点图(观察组 vs. 对照组)Fig 5 Probability simulation scatter diagram (the observation group vs. the control group)

本研究的不足：(1)本研究采用医疗卫生系统角度,只考虑了直接医疗成本和直接非医疗成本中的出院后护理成本,然而在实际情况下还涉及其他成本,如患者及家属的时间成本、脑卒中使患者丧失劳动能力所导致的劳动力损失成本等间接成本;(2)本研究所用马尔可夫模型假定状态的转移是根据概率随机发生的,与患者当前状态无关,实际情况下患者进入下一个状态会受到上一个状态的影响,因此,马尔可夫模型也存在一定的局限性;(3)本研究中出院护理成本和复发治疗成本数据参考的既往文献,缺乏最新大样本真实世界研究数据支持。以上不足之处均会使本研究结果与真实结果之间存在一定的差异,因此,还需要根据数据的更新进一步完善研究结果。

综上所述,本研究通过短期的SPSS统计的成本-效果分析和利用马尔可夫模型进行的长期成本-效用分析,表明观察组方案较对照组方案更具有效性与经济性,且敏感性分析验证了研究结果的稳定性。因此,在基础治疗的情况下联合应用依达拉奉右莰醇治疗AIS经济、可行。