达格列净联合肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗糖尿病肾病的有效性和安全性的Meta分析Δ

施路遥,李昌彦,葛 杰,杨玥娜,庾艳春,樊文星#,刘红明

(1.昆明医科大学第一附属医院肾脏内科,昆明 650032; 2.昆明医科大学党政办公室,昆明 650500; 3.昆明医科大学第一附属医院老年心内二科,昆明 650032)

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)通过抑制近端肾小管上皮细胞对钠离子和葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄而发挥降糖作用,被认为是一种新型、安全和有效的糖尿病治疗药物[1]。达格列净作为最早应用于国内市场的SGLT2类药物,一系列临床研究已证实其能改善2型糖尿病患者肾脏预后,除减少尿蛋白外,还能通过减轻肾脏炎症反应、延缓肾小管纤维化、改善氧化应激等方式减缓糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的进展[2]。对于DN患者肾功能和蛋白尿的管理,相关指南推荐使用以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)为代表的肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASI),达格列净联合RASI用于DN患者具有协同增效的作用。尽管已有临床研究结果表明,达格列净联合RASI对肾脏具有保护作用,但研究过于分散,对DN患者肾功能改善、蛋白尿控制以及安全性评价等方面的系统化证据不足。因此,本研究拟采用系统评价方法,对国内外发表的临床随机对照研究结果进行Meta分析,以综合评价达格列净用于DN患者的有效性和安全性

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)研究类型：达格列净联合RASI治疗DN的随机对照试验(RCT),语言类别为中英文。(2)研究对象：严格遵循DN的诊断标准,筛选以达格列净作为治疗药物的DN患者为研究对象。(3)干预措施：研究组为常规治疗(控制血糖、血压、脂肪代谢紊乱等)+达格列净+ACEI/ARB;对照组为常规治疗+ACEI/ARB。具体剂量及疗程均不限。(4)结局指标：主要结局指标为24 h尿蛋白定量、其他肾功能指标[包括24 h尿蛋白排泄率(UAER)、肌酐(SCr)、肾小球滤过率、尿酸(UA)、尿白蛋白肌酐比、尿微量白蛋白(UmAlb)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys-C)];次要结局指标为炎症因子[包括白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反应蛋白(CRP)]、不良反应。(5)排除标准：非RCT;统计数据错误、资料不完整、结果可靠性低的文献;诊断结果与本研究纳入条件不符的临床资料;未完成基线对比的医学资料;非中文及英文的文献。

1.2 检索策略

搜索PubMed、the Cochrane library、中国知网、维普数据库和万方数据库等,疾病检索词为“糖尿病肾脏疾病”和“糖尿病肾病”,药物检索词为“达格列净”“沙坦”“普利”“ACEI”和“ARB”。严格按照各数据库主题词或副主题词、全字段检索等检索方式进行,保证查准和查全,时限为各数据库建库至2022年7月2日。

1.3 资料提取与质量评价

根据纳入与排除标准对文献进行筛选,如出现争议文献,进行再次复核后决定纳入或排除。根据Cochrane评价手册5.1.0,对纳入文献的随机方式、如何用盲法、数据是否完备、是否具有选择性及其他可能出现的偏倚进行评价,使用“低风险”“高风险”或“未知风险”等方式加以说明。

1.4 统计学方法

通过RevMan 5.4软件进行Meta分析。分析时,需要对于测量资料中的患者资料进行标准化均数差(SMD)或均数差(MD)统计,通过相对危险度(RR)进行危险度评价。为了证明数据结果的一致性,所有计数数据均通过随机效应模型进行Meta分析,若合并效应值采用了Z检验,且P<0.05,则表明差异有统计学意义。对纳入相关研究数量≥10项的指标,采用漏斗图衡量发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

检出文献总量为340篇,通过筛重,阅读标题、摘要和正文,按照上述文献纳入与排除标准遴选后,最终纳入文献24篇,见图1。共涉及3 008例患者,其中研究组1 460例,对照组1 548例。所有纳入研究的基线数据均可比(P>0.05)。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 纳入研究的质量评价

24项研究均提及随机分组,其中1项使用了平衡序贯法,1项使用了随机单双数法,1项则采用了随机摸球法;2项研究提及盲法。纳入研究的质量评价见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标：(1)24 h尿蛋白定量。10篇文献[3-5,8,10-12,15,17,19]报告了24 h尿蛋白定量,Meta分析结果显示,研究组患者的24 h尿蛋白定量低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.27,95%CI=-0.32～-0.21,Z=9.36,P<0.000 01),见图3。

(2)其他肾功能指标。3篇文献[13,21-22]报告了UmAlb水平,Meta分析结果显示,研究组患者的UmAlb水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-15.69,95%CI=-20.14～-11.23,Z=6.90,P<0.000 01);2篇文献[5,23]报告了尿白蛋白肌酐比,Meta分析结果显示,研究组患者的尿白蛋白肌酐比低于对照组,差异有统计学意义(MD=-24.37,95%CI=-44.57～-4.17,Z=2.36,P=0.02);4篇文献[5,7,22,26]报告了UA水平,Meta分析结果显示,研究组患者的UA水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-27.53,95%CI=-37.82～-17.24,Z=5.24,P<0.000 01);2篇文献[5,10]报告了NGAL水平,Meta分析结果显示,研究组患者的NGAL水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-12.04,95%CI=-18.27～-5.82,Z=3.79,P=0.000 1);3篇文献[5,13,23]报告了肾小球滤过率,Meta分析结果显示,研究组患者的肾小球滤过率低于对照组,差异有统计学意义(MD=-2.45,95%CI=-4.80～-0.11,Z=2.05,P=0.04);3篇文献[10,17-18]报告了Cys-C水平,Meta分析结果显示,研究组患者的Cys-C水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-0.34,95%CI=-0.43～-0.26,Z=8.04,P<0.000 01);13篇文献[3-5,7-8,10-11,15-16,19-22]报告了SCr水平,Meta分析结果显示,研究组患者的SCr水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-10.68,95%CI=-13.87～-7.48,Z=6.55,P<0.000 01);10篇文献[3-6,10-13,16-17]报告了UAER水平,Meta分析结果显示,研究组患者的UAER水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-71.36,95%CI=-91.22～-51.50,Z=7.04,P<0.000 01),见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

图3 24 h尿蛋白定量比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis on comparison of 24 h urine protein quantitative

图4 其他肾功能指标水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis on comparison of other renal function indicators

2.3.2 次要结局指标：(1)炎症因子。3篇文献[5,13,15]报告了IL-6水平,Meta分析结果显示,研究组患者的IL-6水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-3.80,95%CI=-5.54～-2.06,Z=4.27,P<0.000 1);2篇文献[19,21]报告了IL-8水平,Meta分析结果显示,研究组患者的IL-8水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-7.14,95%CI=-7.94～-6.34,Z=17.50,P<0.000 01);2篇文献[10,17]报告了Hcy水平,Meta分析结果显示,研究组患者的Hcy水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-1.73,95%CI=-2.27～-1.18,Z=6.22,P<0.000 01);3篇文献[4,15,20]报告了CRP水平,Meta分析结果显示,研究组患者的CRP水平低于对照组,差异有统计学意义(MD=-1.59,95%CI=-2.57～-0.61,Z=3.19,P=0.001),见图5。

图5 炎症指标水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis on comparison of inflammatory indicators

(2)不良反应。6篇文献[9,13,20-21,24-25]报告了不良反应发生情况,包括干咳、眩晕、胃肠道症状、低血糖、低血压、尿路感染、酮症酸中毒、心血管炎、生殖器感染等。Meta分析结果显示,研究组与对照组患者的不良反应发生率相当,差异无统计学意义(RR=0.72,95%CI=0.49～1.07,Z=1.62,P=0.10),见图6。

图6 不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis on comparison of incidences of adverse reactions

2.4 发表偏倚分析

对UAER、SCr和24 h尿蛋白定量等指标绘制漏斗图,结果显示,漏斗图并不对称,提示可能存在发表偏倚,可能与纳入研究的样本量小、研究质量较低有关,见图7。

A.SCr;B.UAER;C.24 h尿蛋白定量。A.SCr;B.UAER;C.24 h urine protein quantification.图7 发表偏倚分析漏斗图Fig 7 Funnel plot of publication bias analysis

3 讨论

DN是糖尿病的重要并发症之一,若不及时干预,极易进展至终末期肾病,是目前导致终末期肾病的主要原因。有研究结果表明,DN患者的肾小球高灌注和高滤过状态与不良预后相关,相关指南推荐使用RASI类药物控制DN的病程进展,该类药物通过抑制血管紧张素和醛固酮系统、降低肾小球内的高滤过及高灌注状态等来改善滤过膜的通透性、减少微量白蛋白渗出,达到减缓DN进展的作用[27]。多种因素如血流动力学改变、氧化应激、炎症反应、代谢紊乱、激肽系统及自噬等均参与了DN的发生、发展。仅依靠单种药物治疗已不能满足现阶段临床用药需求,亟需找寻新的治疗证据助力临床决策。达格列净为最早被用于临床的SGLT2类药物,其与RASI联合治疗DN患者具有协同增效作用,可降低促炎因子水平,减轻DN患者的肾脏炎性损伤,减少蛋白尿,从而进一步控制DN的进展。

蛋白尿和肾小球滤过率是评价DN肾脏病变程度的重要指标,降低尿蛋白水平是慢性肾脏病治疗的核心之一,其对防止、延缓肾衰竭具有非常重要的意义[28]。本研究结果表明,达格列净联合RASI在改善肾功能方面较RASI单药应用具有明显优势,可以显著降低24 h尿蛋白定量、UAER、SCr、Cys-C、肾小球滤过率、UA、尿白蛋白肌酐比和UmAlb等指标水平。此外,炎症反应在DN的发生、发展过程中具有重要意义,可通过氧化应激及免疫系统等的作用而导致胰岛素抵抗及B细胞的结构和功能障碍,对肾脏病变的进展起到重要作用[29]。DN患者的微炎症状态可通过降低促炎因子水平而得到改善,这种变化对减轻肾损害有一定的作用。本研究中,达格列净联合RASI可更显著下调IL-6、IL-8、NGAL、CRP和Hcy等炎症因子水平,进而减轻慢性炎症反应、改善微炎症状态,在一定程度上延缓肾脏病变的进展。药品不良反应常作为评价药物安全性的指标。在系统评价证据中,达格列净治疗DN患者的不良反应发生情况较少,且未经治疗均自愈,未影响研究过程,提示达格列净与RASI联合应用的安全性较好。

综上所述,达格列净联合RASI有益于DN患者肾功能的改善、蛋白尿的控制、炎症因子水平的降低,且在使用过程中不会增加不良反应风险。但本研究纳入的部分文献存在发表偏倚,结局指标异质性较大,整体文献质量一般,可能会对统计分析结果有一定影响,故需后续大规模、高质量、多中心的RCT进一步研究。