半夏白术天麻汤加减治疗椎动脉型颈椎病的Meta分析Δ

杨皓然,党建军,郑 宇,贾承明,王 欢,李懿韵,张博星,伍 均,袁 泉,崔 帅

(1.陕西中医药大学第一临床医学院,陕西 咸阳 712046; 2.陕西省中医医院骨伤一科,西安 710003)

椎动脉型颈椎病(vertebral artery type of cervical spon-dylosis,CSA)是由于颈椎椎体发生了退行性改变,产生眩晕、头痛、耳鸣、眼花、恶心呕吐,甚至昏厥、猝倒等主要表现的综合征[1]。文献报道,我国颈椎病的发病率为3.8%～17.6%,CSA患者数占颈椎病患者数的20%～30%,在颈椎病中居第2位,仅次于神经根型颈椎病,女性患者明显多于男性患者,多发于中老年人,严重者影响患者的日常工作和生活,危害患者健康[2]。半夏白术天麻汤首见清代程国彭所著《医学心悟》,具有平肝熄风、燥湿化痰、降逆止呕的功效,与其他疗法联合应用,取长补短,功效更佳。目前,对半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用治疗CSA的报道较多,但疗效评价有所不同。对相关文献进行Meta分析,能够客观评价半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用治疗CSA的疗效,为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

(1)诊断标准采用《颈椎病的分型、诊断及非手术治疗专家共识(2018)》[3]或《第三届全国颈椎病专题座谈会纪要》[4]中的CSA诊断标准。(2)提及“随机对照”等语句、文字的文献。(3)研究组干预措施为半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用;对照组为其他疗法,如常规中医疗法(针灸、推拿、小针刀、牵引、按摩、中药塌渍等)或常规西药疗法(盐酸氟桂利嗪胶囊、盐酸氟桂利嗪片、醋氯芬酸胶囊、尼莫地平片、低分子右旋糖酐、复方丹参注射液、地芬尼多片等)。(4)结局指标包括总有效率、治愈率、椎-基底动脉血流速度及眩晕、头痛症状评分等。(5)排除标准：①研究组治疗方法未提及半夏白术天麻汤加减的文献;②多发、重发的文献,重复发表的文献仅选取数据最全的1篇;③临床经验总结、综述、会议报道、非论著形式,并未设立对照组的研究文献;④临床样本量<50例的个案报道文献;⑤研究对象为动物的文献;⑥无明确诊疗标准、无明显疗效评价指标的文献;⑦缺少信息、统计方法不恰当、研究质量低的文献。

1.2 文献检索策略

使用计算机系统,全面检索半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合使用治疗CSA的随机对照试验(RCT)。检索数据库包括中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science。中文检索词包括“半夏白术天麻汤”“椎动脉型颈椎病”“颈椎病”“颈肩痛”“颈椎关节病”“颈椎退行性变”“颈椎退行性病变”“颈椎退行性疾病”“随机”和“随机对照”等。英文检索主题词包括“Banxia-Baizhu-Tianma decoction”“banxia baizhu tianma decoction”“Ban Xia Bai Zhu Tian Ma soup and Tong”“Pinellia Bighead Atractylodes and Gastrodia Decoction、cervical spondylosis”“vertebral artery type cervical spondylopathy”“cervical spondylopathy”“neck and shoulder pain”“cervical degenerative changes”“cervical degenerative diseases”“randomized”和“RCT”等。检索日期为建库至2022年11月22日。

1.3 文献筛选、资料提取与文献质量评价

由2名研究者筛选文献,若存在分歧,则与第3名研究者协商讨论、删除和纳入。参照Cochrane评价手册中的“偏倚风险评估”工具(RoB),对文献的方法学质量进行评价[5]。评价的内容主要包括随机分配,方案隐藏,对研究对象、研究者、结局评估者实施盲法,数据完整性,选择性结果及其他偏倚[6]。每项分为“低风险”“不确定风险”和“高风险”3种风险等级。

1.4 统计学方法

使用EndNote X9.1软件进行文献管理,使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。分为计数资料和计量资料,均计算95%CI。应用χ2检验分析异质性,若I2<50%且P>0.1,说明各研究间的同质性高、异质性低,采用固定效应模型;反之,则采用随机效应模型。若纳入文献数>5篇,使用森林图分析结果的发表偏倚[7]。敏感性分析：使用逐一剔除文献法及更改合并效应量、效应模型等方法重新进行Meta分析,将得出的结果与更改分析方法前比较。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索获得相关文献352篇(中文文献288篇,英文文献64篇),经过多次筛选,最终纳入18篇文献,见图1。

图1 文献检索及纳入流程Fig 1 Literature retrieval and inclusion process

2.2 纳入研究的基本特征

18篇文献[8-25]中,样本量为50～432例,合计1 822例,其中研究组936例(占51.37%),对照组886例(占48.63%)。纳入研究的组间基线资料具有可比性(P>0.05)。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的18项研究均为RCT,其中15项[8-10,12-13,15-23,25]提及“随机”字样,判断为“低风险”,其余3项[11,14,24]未见描述随机方法,被判断为“高风险”。所有研究均未提及分配隐藏、盲法实施,均报告了完整性高的研究结局,均未报告退出或失访情况。其中,5项研究[9-10,12,14,18]可能存在统计学问题或数据质量一般问题,判断为“高风险”。其他偏倚方面,所有研究均未提及,故存在偏倚风险的可能性。纳入研究的偏倚风险评价见图2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig 2 Risk of bias assessment for included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：18篇文献[8-25]均报告了总有效率。异质性分析结果显示,I2=29%,P=0.12,各研究间无明显异质性,采用固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(OR=3.45,95%CI=2.66～4.48,Z=9.34,P<0.000 01),见图3。

图3 纳入研究的总有效率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on total effective rate of included literature

2.4.2 治愈率：18篇文献[8-25]均报告了治愈率。异质性分析结果显示,I2=1%,P=0.44,各研究间无明显异质性,采用固定效应模型。Meta分析结果显示,研究组患者的治愈率高于对照组,差异有统计学意义(OR=2.24,95%CI=1.83～2.73,Z=7.92,P<0.000 01),见图4。

图4 纳入研究的治愈率的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on cure rate of included literature

2.4.3 椎-基底动脉血流速度：6篇文献[14-17,22-23]进行了椎-基底动脉血流速度变化方面的比较,分为左椎动脉血流速度、右椎动脉血流速度和基底动脉血流速度3个亚组,研究组均为394例患者,对照组均为394例患者。异质性分析结果显示,3个亚组中,各研究间均具有异质性(左椎动脉血流速度：I2=88%,P<0.000 01;右椎动脉血流速度：I2=89%,P<0.000 01;基底动脉血流速度：I2=80%,P=0.000 1),采用随机效应模型。Meta分析结果显示,与对照组相比,研究组在加快椎-基底动脉血流速度、促进血液循环方面具有优势,差异有统计学意义(左椎动脉血流速度：SMD=0.95,95%CI=0.46～1.45,Z=3.76,P=0.000 2;右椎动脉血流速度：SMD=0.96,95%CI=0.45～1.47,Z=3.68,P=0.000 2;基底动脉血流速度：SMD=0.95,95%CI=0.57～1.33,Z=4.85,P<0.000 01),见图5。

图5 纳入研究的椎-基底动脉血流速度的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on vertebral-basilar artery blood flow velocity of included literature

2.4.4 眩晕症状评分：2篇文献[8,21]进行了眩晕症状评分方面的比较,研究组与对照组各70例患者。异质性分析结果显示,I2=0%,P=0.79,各研究间无明显异质性,采用固定效应模型。Meta分析结果显示,与对照组相比,研究组方案在减轻眩晕症状、降低眩晕症状评分方面具有优势,差异有统计学意义(SMD=2.03,95%CI=1.62～2.45,Z=9.67,P<0.000 01),见图6。但因眩晕症状评分纳入的文献数量较少,可能存在潜在的发表偏倚。

图6 纳入研究的眩晕症状评分的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on vertigo symptom score of included literature

2.4.5 头痛症状评分：2篇文献[8,21]进行了头痛症状评分方面的比较,研究组与对照组各70例患者。异质性发现结果显示,I2=89%,P=0.002,各研究间具有异质性,采用随机效应模型。Meta分析结果显示,与对照组相比,研究组方案在减轻头痛症状、降低头痛症状评分方面具有优势,差异有统计学意义(SMD=1.36,95%CI=0.22～2.50,Z=2.33,P=0.02),见图7。但因头痛症状评分纳入的文献数量较少,可能存在潜在的发表偏倚。

图7 纳入研究的头痛症状评分的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on headache symptom score of included literature

2.4.6 不良反应：仅3篇文献[8,11,21]报告了不良反应,考虑到不良反应类型及程度均存在明显差异,故未进行Meta分析,仅描述性分析。1篇文献[8]报告,极少数患者服用半夏白术天麻汤后出现轻度腹泻、腹胀现象,未处理即可自行消失。1篇文献[11]报告,2例患者出现眩晕症状为推拿后加重,1例出现胃脘灼烧感为口服盐酸氟桂利嗪片导致,均与服用半夏白术天麻汤无关。1篇文献[21]报告,研究组发生腹痛1例、晕针1例,对照组发生腹痛3例、腹泻2例、晕针3例,研究组患者不良反应发生率低于对照组,推测不良反应为针灸所致。综上,研究组、对照组的不良反应发生率均较低,提示安全性均较好。

2.5 发表偏倚分析

总有效率、治愈率和椎-基底动脉血流速度的漏斗图显示,纳入的文献分布于中间线两侧,呈现不完全对称,提示可能存在潜在的偏倚,见图8—10。

图8 总有效率的漏斗图Fig 8 Funnel plot of total effective rate

图9 治愈率的漏斗图Fig 9 Funnel plot of cure rate

图10 椎-基底动脉血流速度的漏斗图Fig 10 Funnel plot of vertebral-basilar artery blood flow velocity

2.6 敏感性分析

敏感性分析结果显示,总有效率、治愈率、椎-基底动脉血流速度、头痛症状评分的I2、合并效应量和统计学意义等指标未发生明显改变,敏感性较低,分析结果比较稳定可靠。但眩晕症状评分在更改合并效应量后,I2改变明显,提示结果敏感性较高,不同的研究在获取眩晕症状评分的过程中可能存在偏倚因素。

3 讨论

西医认为,CSA多由颈部劳损、不良姿势、运动或职业活动习惯、焦虑、抑郁等原因引起[26]。随着年龄的增长和长期慢性劳损,颈椎容易发生生理曲度改变及钩椎关节增生等退行性变化[27]。CSA与交感神经密切相关,颈交感神经受到各种原因刺激后,引起椎动脉收缩、痉挛[28];加之椎动脉硬化、狭窄等血管病变存在时,血流的阻力增大,导致脑血流量减少,造成眩晕、恶心呕吐、头痛、耳鸣、眼花,甚至昏厥、猝倒等一系列症状[29]。

中医认为,CSA属于“眩晕”“头痛”“项痹”和“项强”等范畴。《丹溪心法·头眩》中记载,“无痰则不作眩”。脾主运化,当脾胃虚弱,脾湿痰生,湿痰内阻,则清阳不升,浊阴不降,清窍失养则导致眩晕。半夏白术天麻汤方中,半夏为治痰要药,和胃燥湿而化痰,天麻为治风要药,平肝熄风而止晕,两者共为君药;茯苓淡渗利湿,白术健脾燥湿、益气利水,两者共为臣药;佐以橘红理气化痰;使以甘草调和诸药。诸药合用,具有平肝熄风、燥湿化痰、降逆止呕的功效,同时可根据不同患者的症状、体质临证加减用药。现代研究结果表明,半夏可以通过抑制呕吐中枢并激活迷走神经传出活动起到镇吐作用[30];白术具有改善免疫细胞机能的作用[30];天麻可增强血管的循环功能,明显降低血管的阻力,促进血流量的增加[31],并具有镇痛、镇静作用[32];茯苓可以有效抑制大鼠佐剂性关节炎以及继发性炎症[33]。半夏白术天麻汤中的多数药物具有改善脑循环、缓解痉挛、扩张脑血管、降低血液黏稠度等功效,可显著提高CSA的临床疗效。

研究结果表明,半夏白术天麻汤加减单独使用治疗CSA,疗效优于常规西药疗法(盐酸氟桂利嗪胶囊、盐酸氟桂利嗪片、醋氯芬酸胶囊、尼莫地平片、复方丹参注射液、地芬尼多片等)[8-9,12,16-18];半夏白术天麻汤加减结合其他疗法(针灸、小针刀、推拿、按摩、牵引、中药塌渍、复方丹参注射液、低分子右旋糖酐、盐酸氟桂利嗪片、扩张椎动脉和降低交感神经兴奋性的药物)治疗CSA,疗效优于其他疗法单独使用[10-11,13-15,19-25]。本次Meta分析结果显示,研究组患者的总有效率、治愈率高于对照组,椎-基底动脉血流速度、眩晕症状评分和头痛症状评分的改善效果均高于对照组,所有森林图中菱形落于垂直线右侧,且不与垂直线相交,表明观察组与对照组的差异均具有统计学意义。在安全性方面,仅3篇[8,11,21]文献报告了不良反应,经过对症治疗均好转,或不良反应由其他治疗方法引起,与半夏白术天麻汤无关,且研究组及对照组患者的不良反应发生率均较低,说明两组方案的安全性均较好。敏感性分析发现,所纳入的文献敏感性较低,分析结果比较稳定可靠。综上所述,临床上治疗CSA,可考虑半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用,其总体疗效较好,且具有一定程度的可靠性。

本研究存在以下局限性：(1)文献质量一般,存在未描述隐藏、盲法实施等问题;(2)文献存在样本量较小的问题,缺乏英文文献;(3)多数文献缺乏纳入标准或诊断标准描述;(4)多数文献以有效率为唯一结局指标,评价指标较陈旧;(5)多数文献未提及不良反应、脱落和随访,影响文献质量。

总之,半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用治疗CSA,在有效性和症状功能改善方面效果较好。鉴于本研究存在的局限性,建议临床运用循证思想,注重方法学质量,多开展高质量、大样本、重视随访的RCT研究,以便于客观评价半夏白术天麻汤加减单独使用或与其他疗法联合应用治疗CSA的临床疗效,为临床提供循证依据。