柴胡桂枝汤加减治疗稳定型心绞痛伴抑郁状态的疗效及对血清炎症因子和miR-126的影响Δ

商晓明,廖蔚茜

(深圳市罗湖区中医院/上海中医药大学深圳医院心血管病科,广东 深圳 518004)

目前,西医治疗稳定型心绞痛伴抑郁状态取得了一定进展,确定了以血小板聚集抑制剂、β受体拮抗剂和硝酸酯类等为改善症状的基本药物。但西药作用靶点单一,不良反应发生率高,部分患者常因此被迫中断治疗,从而导致疗效降低[1]。中医学强调辨证论治,具有多靶点、多途径等优势,对于稳定型心绞痛伴抑郁状态患者的治疗具有整合调节效应。稳定型心绞痛伴抑郁状态以胸闷、心痛和抑郁为主要表现,中医学将之归属于“胸痹”“郁病”等范畴,认为瘀血内阻、气机阻滞和情志抑郁为本病的基本病机,治疗应以活血化瘀、温通心阳和疏肝解郁为主要原则[2]。柴胡桂枝汤由《伤寒论》中的小柴胡汤和桂枝汤各半量合方而成,其中小柴胡汤可舒泻肝胆,解情志之郁结;桂枝汤可助心阳,通血脉,止悸动,治疗心阳不振、不能宣通血脉所致心悸、胸痛等症[3]。基于小柴胡汤和桂枝汤的组方特点,推测在常规西药基础上,予以稳定型心绞痛伴抑郁状态患者柴胡桂枝汤治疗或可提高疗效。因此,本研究将重点探讨柴胡桂枝汤在稳定型心绞痛伴抑郁状态患者中的治疗效果,为临床治疗该类疾病提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

经我院医学伦理委员会批准(批准号：2021051909),选取2022年我院收治的稳定性心绞痛伴抑郁患者100例。诊断标准：(1)西医诊断符合《稳定性冠心病基层诊疗指南(实践版·2020)》[4]中稳定型心绞痛的诊断标准,患者健康问卷(PHQ-9)[5]评分≥5分。(2)中医参照《中医病证诊断疗效标准》[6],诊断为心血瘀阻型胸痹和肝气郁结型郁病,①心血瘀阻证,主症为心胸阵痛,如刺如绞,固定不移,入夜为甚;次症为胸闷,心悸;舌脉为舌质紫暗,或有瘀斑,舌下络脉青紫,脉沉涩或结代。②肝气郁结证,主症为精神抑郁,胸肋作胀;次症为脘痞,嗳气频作,善太息,月经不调;舌脉为舌苔薄白,脉弦。纳入标准：符合中西医诊断标准;可耐受本研究药物;患者签署知情同意书。排除标准：合并重要器官功能异常者,如肝、脑和肾等;合并心肌梗死、心律失常和心力衰竭等其他心脏病变者;合并肺水肿者;凝血功能障碍者;对本研究药物过敏者;妊娠及哺乳期女性。剔除及脱落标准：服药后出现严重不良反应者;不能配合治疗中途退出者;未完成研究中指标评估者。

按随机数字表法将患者分为两组(观察组与对照组,各50例)。研究期间,对照组脱落2例,主动退出1例;观察组脱落1例,主动退出2例。最终两组各纳入47例患者进行研究。对照组患者中,男性25例,女性22例;年龄52～75岁,平均(58.85±4.54)岁;体重指数22～30 kg/m2,平均(24.76±2.07) kg/m2;合并症：高血压16例,糖尿病14例,高脂血症8例。观察组患者中,男性24例,女性23例;年龄54～76岁,平均(59.05±4.60)岁;体重指数22～30 kg/m2,平均(24.81±2.13) kg/m2;合并症：高血压14例,糖尿病16例,高脂血症9例。两组患者基础资料有可比性。

1.2 方法

(1)对照组患者采用常规西药治疗,指导患者口服单硝酸异山梨酯片(规格：20 mg)1次20 mg,1日2次;阿司匹林肠溶片(规格：100 mg)1次100 mg,1日1次;阿托伐他汀钙分散片(规格：20 mg)1次20 mg,1日1次;酒石酸美托洛尔片(规格：25 mg)1次25 mg,1日2次;氟哌噻吨美利曲辛片(规格：氟哌噻吨0.5 mg和美利曲辛10 mg/片)1次1片,1日1次。心绞痛急性发作时舌下含服硝酸甘油片(规格：0.5 mg)0.5 mg。(2)观察组患者在对照组的基础上采用柴胡桂枝汤治疗,组方：桂枝10 g,柴胡10 g,黄芩10 g,人参20 g,炙甘草5 g,法半夏10 g,大枣10 g,茯神15 g,丹参10 g,地龙10 g,远志10 g,石菖蒲10 g,三七6 g,炙黄芪30 g;胸闷、胸痛明显者,加当归、川芎和赤芍各10 g;心烦易怒、口干便秘者,加牡丹皮10 g,栀子6 g;畏寒肢冷者,加干姜、肉桂各10 g;以水煎煮,去渣取汁300 mL,分早、晚2次温服。两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标

(1)临床疗效：于治疗前、治疗8周后采用西雅图心绞痛量表(SAQ)[7]和PHQ-9量表进行评价。SAQ共包含5个维度,分别为心绞痛发作情况(12分)、心绞痛稳定状态(5分)、躯体活动受限(54分)、治疗满意度(21分)和疾病认知度(15分),按照公式将各维度得分转换为标准积分,标准积分=(实际得分-该方面最低得分)/(该方面最高得分-该方最低分)×100,转化后各维度满分均为100分,除躯体活动受限程度维度外,其余各维度评分越高代表症状越轻。PHQ-9量表共包含9个条目,每个条目按0～3分计分,总得分范围0～27分,评分越高代表症状越严重。(2)中医症候评分：于治疗前、治疗8周后对两组患者进行中医证候评分,将主症按病情程度记为0、2、4及6分,次症记为0、1、2及3分,得分越高表明症状越严重,分别计算心血瘀阻证和肝气郁结证的主症、次症总积分[8]。(3)炎症指标及miR-126：于治疗前、治疗8周后采集患者外周肘静脉血10 mL,离心后取血清,采用化学发光法检测白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平,采用酶联免疫吸附试验检测血管细胞黏附分子1(VCAM-1)水平,采用荧光定量法检测miR-126相对表达量。(4)生活质量：于治疗前、治疗8周后采用心绞痛生活质量问卷(APQLQ)[9]评价两组患者的生活质量,该量表包含躯体活动、躯体症状、情绪困扰和生活满意度4个维度,共22个条目,每个条目1～7分,总得分范围22～154分,评分越高代表生活质量越差。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

治疗8周后,与对照组比较,观察组患者心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况、治疗满意程度和疾病认知程度评分更高,躯体活动受限程度、PHQ-9评分更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者治疗前后SAQ各维度及PHQ-9评分比较分)Tab 1 Comparison of SAQ dimensions and PHQ-9 scores between two groups before and after treatment points)

2.2 中医证候评分

治疗8周后,与对照组比较,观察组患者心血瘀阻证、肝气郁结证的主症、次症评分更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 炎症指标及miR-126

治疗8周后,与对照组比较,观察组患者IL-1β、TNF-α和VCAM-1水平更低,miR-126相对表达量更高,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表2 两组患者治疗前后心血瘀阻、肝气郁结证候评分比较分)Tab 2 Comparison of heart blood stasis syndrome and liver Qi stagnation syndrome between two groups before and

表3 两组患者治疗前后炎症指标水平及miR-126相对表达量比较Tab 3 Comparison of inflammatory indicators and relative expression levels of miR-126 between two groups before

2.4 生活质量

治疗8周后,与对照组比较,观察组患者APQLQ评分更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

3 讨论

中医学认为,“心主血脉”和“心藏神”功能与稳定型心绞痛伴抑郁状态密切相关。“心主血脉”包括主血和主脉2个方面,其中心主血是指心气推动和调控血液运行,将营养物质输送于全身各脏腑器官[10]。心主脉是指心气推动和调控心脏搏动、脉管收缩,维持脉道通利。“心藏神”则指心有统率全身脏腑、经络、形体和官窍的生理活动及主司精神、意识、思维和情志等心理活动的功能[11]。“心主血脉”功能的实现以“心藏神”为前提,而“心藏神”功能的发挥又需以“心主血脉”为物质基础,二者在生理上相辅相成,病理上相互亢害。此外,肝系在胸痹、心痛的发病中也起到关键作用,王冰《黄帝内经素问注》中记载,“肝藏血,心行之,人动则血运于诸经,人静则血归于肝,肝主血海故也”。《明医杂著·医论》中记载,“肝气通则心气和,肝气滞则心气乏”。《读医随笔》明确指出,“肝者,贯阴阳,统气血,握升降之枢”。由此可见,肝失疏泄,气机不畅,藏血失常,则心血、心阴受损,发为胸痹、心痛;邪扰肝胆,致肝郁胆怯,则心神不安,可见抑郁情绪。因此,治疗心血瘀阻型胸痹和肝气郁结型郁病,应以活血化瘀、温通心阳、疏肝解郁为主要原则。

表4 两组患者治疗前后APQLQ评分比较分)Tab 4 Comparison of APQLQ scores between two groups before and after treatment points)

本研究结果表明,治疗8周后,观察组患者心血瘀阻证、肝气郁结证的主症、次症评分均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),表明柴胡桂枝汤加减治疗联合常规西药可促进稳定型心绞痛伴抑郁状态患者临床症状缓解。柴胡桂枝汤中炙甘草、桂枝合《伤寒论》中桂枝甘草汤意,能运转枢机、解情志之郁,助营卫之调和。选人参、法半夏、丹参、地龙、远志、三七和石菖蒲遵《蒲辅周医疗经验》一书中双和散意,可补血益气、通脉络、化痰瘀,消除心胸阵痛、胸胁苦满症状。心藏神,神机灵动则心阳旺盛,故柴胡桂枝汤取远志、石菖蒲、茯神和人参,以宁心安神、补益元气,可使患者脘痞,嗳气频作、胸闷和心悸等症状得以缓解[12]。在此基础上,胸闷、胸痛者加当归、川芎和赤芍,可行气开郁、活血化瘀、止痛;心烦易怒、口干便秘者加牡丹皮、栀子,可泻火除烦、清热利湿;畏寒肢冷者加干姜、肉桂,可祛除脾胃之寒,温通经脉[13]。全方重点突出,布局全面,能在调肝和脾基础上,达到补益元气、宁心安神和活血化瘀的目的,对稳定型心绞痛伴抑郁状态具有较好的治疗意义,有助于提高疗效。

IL-1β、TNF-α属于临床常见的炎症指标。IL-1β是反映单核细胞活性的标志物,可介导单核细胞的众多炎症反应;TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子,能参与体内炎症反应和免疫反应[14]。研究指出,抑郁患者体内IL-1β、TNF-α等炎症指标水平较正常人明显升高,因此,截断炎症产生途径、抑制炎症因子表达在稳定型心绞痛伴抑郁状态的治疗中尤为重要[15]。动脉粥样硬化是稳定型心绞痛发病的基础,VCAM-1主要表达于血管内皮细胞,其引起血管内皮细胞损伤或功能障碍与动脉粥样硬化密切相关[16-17]。miR-126广泛存在于上皮细胞和内皮祖细胞中,具有促进受损心肌修复、抑制炎症介质释放等作用,可保护受损心肌[18]。本研究结果显示,治疗8周后,观察组患者IL-1β、TNF-α和VCAM-1水平低于对照组,miR-126相对表达量高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示柴胡桂枝汤加减联合常规西药治疗可改善稳定型心绞痛伴抑郁状态患者体内炎症反应,预防心肌损伤。分析原因,核因子κB(NF-κB)受趋化因子、氧化应激等刺激活化后,可参与机体炎症反应、免疫反应等多种生物学效应。柴胡桂枝汤中的柴胡能抑制NF-κB信号通路,阻碍促炎细胞因子表达,从而发挥一定的抗炎作用[19]。黄芩中的黄芩苷可抑制组胺释放和花生烯酸代谢,进而减轻炎症介质扩张血管,并能增加血管壁通透性等,有利于改善体内炎症反应、保护受损心肌[20]。黄芪中的多糖类物质能直接作用于miR-126并调控其表达,从而减少炎症介质释放、修复受损心肌[21]。桂枝柴胡汤与常规西药联合治疗稳定型心绞痛伴抑郁状态患者,可起到协同作用,共同减轻患者机体炎症反应,保护受损心肌。本研究结果发现,治疗8周后,观察组患者APQLQ评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),表明柴胡桂枝汤联合常规西药治疗可提高稳定型心绞痛伴抑郁状态患者的生活质量,该结果可能与患者临床症状改善、体内炎症反应减轻有关。

综上所述,柴胡桂枝汤加减治疗联合常规西药可改善稳定型心绞痛伴抑郁状态患者的临床症状,减轻炎症反应,保护受损心肌,促进患者生活质量提高。