肠道菌群移植在结直肠癌治疗中的应用进展

郑鹏 丰大利 吴相柏

[摘要] 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化系统肿瘤之一，常见治疗方法包括外科手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治疗等。经上述方法治疗的CRC患者，肠道菌群会发生变化，同时也会出现骨髓抑制、消化道反应等不良反应。近年来，肠道菌群移植（faecal microbiota transplantation，FMT）逐步應用于CRC治疗中。本文对FMT在CRC治疗中的应用进展进行综述。

[关键词] 结直肠癌；肠道菌群移植；化学治疗；放射治疗；免疫治疗

[中图分类号] R735.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.026

2020年全球癌症数据显示，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率位居所有肿瘤的第3位[1]。经临床治疗的CRC患者的肠道菌群会发生变化，引发并发症，患者的依从性变差，治疗效果不佳，病情进一步进展。众所周知，人体肠道中存在大量细菌；在正常共生关系中，肠道菌群通过调节免疫功能、保护黏膜屏障等对宿主健康进行调节。当肠道菌群发生紊乱时，可导致炎症性肠病、肿瘤等疾病的发生[2]。肠道菌群移植（faecal microbiota transplantation，FMT）通过将健康者粪便菌群移植入患者消化道，改善并调节患者的肠道菌群结构，从而达到治疗目的。本文对FMT在CRC治疗中的应用进展进行综述。

1  FMT的临床应用与发展

早在《肘后备急方》[3]中就有FMT的记载——“野葛芋毒、山中毒菌欲死者：并饮粪汁一升，即活”，为后世应用打下良好基础。20世纪50年代，Eiseman等[4]报道4例经系统治疗效果不佳的严重伪膜性肠炎患者，使用粪水灌肠治疗，结果显示3例患者健康出院，另1名患者死于非肠道感染性疾病。此后近20年，学者并未重点关注FMT，直到2012年，Brandt等[5]研究显示FMT治疗艰难梭菌感染的初次治愈率为91%，二次治愈率达98%。欧洲临床微生物学和传染病学会已将FMT纳入艰难梭菌感染的治疗方法[6]。目前，FMT可用于炎症性肠病、便秘等相关疾病的治疗，并积累丰富的临床经验[7]。自Pandey等[8]报道FMT可用于免疫治疗后发生结肠炎的肿瘤患者，且治疗效果理想，更多的学者开始关注FMT治疗肿瘤患者的研究。

2  肠道菌群与CRC发生发展的关系

肠道菌群在CRC的发生发展过程中发挥一定的作用。Li等[9]将CRC患者的肠道菌群移植给健康小鼠，对比分析发现，移植后小鼠的肠道菌群多样性增加，细胞周期蛋白的表达水平上调，与CRC密切相关的Wnt信号通路被激活。Wong等[10]将CRC患者和健康个体的粪便样本分别移植给无菌小鼠和诱癌小鼠，对两组小鼠的相关指标进行对比分析，结果发现CRC患者的粪便会加速无菌小鼠和诱癌小鼠肿瘤的发生。具核梭杆菌等CRC标志物具有致癌作用，其在腺瘤组织中的丰度较高，且随着疾病的发展而增多，可定植于CRC上皮细胞；另外，普氏粪杆菌在CRC患者中也较常见[11]。综上，CRC患者与正常人群粪便中的菌群结构存在差异。CRC的发生发展是一个伴随促肿瘤细菌增殖、抑肿瘤细菌消失的过程。

3  FMT在CRC中的应用

肠道菌群的调节可用于CRC治疗。有针对性调节肠道菌群的方法主要包括益生菌、合生元、细菌结合体及FMT等。益生菌不仅可增强抗肿瘤药物的治疗效果，还可减轻常规肿瘤治疗引起的不良反应。研究发现，益生菌也可成为机会性病原体，在抵抗力低下时穿透肠道屏障和免疫环境，从而导致相关疾病[12]。适当的益生菌和适宜的给药方法可增强抗肿瘤作用并减轻不良反应，而FMT便是合适方法之一。FMT通过耐酸胶囊、鼻胃管或直肠将健康供体的液体粪便导入患者结肠，其适用于艰难梭菌感染、炎症性肠病、慢性便秘等各种胃肠道疾病的治疗，恢复患者的肠道菌群平衡[13]。研究表明，FMT可用于免疫抑制剂耐药的治疗，提高免疫治疗耐受患者的疗效[14-15]。

3.1  FMT在CRC化疗中的应用

化疗是CRC的治疗方法之一。但化疗药物可降低肠上皮的紧密连接，使肠上皮屏障的通透性增加，导致患者出现不良反应，依从性变差[16]。胃肠道毒性是化疗药物对肿瘤患者产生的严重毒副作用之一。FMT可改变患者的肠道菌群，解决部分并发症问题。Chang等[17]将健康小鼠的粪便菌群移植给CRC小鼠模型，结果发现CRC小鼠的腹泻症状得到明显缓解。Li等[18]将健康小鼠菌群移植给经5-氟尿嘧啶诱导的实验小鼠，结果发现健康小鼠菌群可有效缓解实验小鼠体质量减轻、结肠缩短和肠黏膜炎症。目前，关于FMT在肿瘤患者和相关动物模型治疗中的安全性研究较为有限。研究表明FMT治疗后患者发生的不良事件与艰难梭菌感染病死率有关，包括脓毒症休克伴中毒性巨结肠及致死性吸入性肺炎[19]。因FMT存在隐匿性传播病菌等隐患，FMT治疗应对粪便进行筛选。因此，将FMT应用于化疗CRC患者，需对患者进行综合评估，避免出现其他致死性并发症。

3.2  FMT在CRC放疗中的应用

部分接受放疗治疗的患者会出现放射性肠炎（radiation enteritis，RE），临床上应给予足够的重视。Cui等[20]研究发现，FMT可显著提高放疗小鼠的生存率，推测FMT可改善小鼠的胃肠道功能、上皮完整性并降低炎症因子的表达水平，改善放疗诱导的胃肠道毒性。放疗可减少肠道菌群的多样性并改变肠道微生物群构成，而肠道菌群构成变化可加重RE，从而形成恶性循环。Ding等[21]对5例经放疗后出现RE的患者给予FMT治疗，基因测序结果表明FMT可改变患者的肠道微生物群构成，改善患者的肠道症状和黏膜损伤情况。

3.3  FMT在CRC免疫治療中的应用

肿瘤免疫治疗表现出多方面优势，其主要通过激活肿瘤的免疫反应，从而彻底改变肿瘤的治疗。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）是免疫治疗的典型方法，ICI可激活T细胞、激活细胞毒性相关信号通路、杀死肿瘤细胞，有效提高患者的整体生存率。然而，免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）对免疫治疗可产生制约作用。近年来，随着ICI应用的不断增多，irAE发生率也显著增加。常见的irAE包括皮疹、结肠炎、肝炎、肺炎、关节炎和内分泌功能障碍等，涉及多器官系统。研究显示，超过80%的患者会出现irAE，超过1/3的患者因严重毒性而被迫停止免疫治疗，1.3%的患者死亡[22]。Gopalakrishnan等[23]在小鼠模型研究中发现，FMT可改变肿瘤微环境，增强肿瘤免疫原性，通过移植抗程序性死亡蛋白1，小鼠的治疗敏感性增强。因此，FMT可改善接受ICI治疗患者的反应，为免疫治疗效果较差的晚期肿瘤患者提供新的治疗机会。

3.4  FMT在CRC其他方面的应用

FMT在CRC其他方面的应用主要包括CRC的预防、靶向治疗、围手术期治疗等。目前，已有数十种靶向药物用于晚期CRC患者以提高其生存率。CRC靶向治疗面临药物耐药问题。避免药物耐药的方法包括耐药基因检测、联合靶向药物治疗等。目前暂未将FMT应用于靶向治疗。已有学者开展益生菌应用于CRC预防的动物实验，但暂无人体相关研究结果[24]。

4  与CRC相关的FMT问题

目前，FMT需解决确保健康微生物供体、确保FMT产品无潜在病原体等问题。近年来，CRC相关FMT研究获得学者的关注，但针对接受FMT术后患者出现并发症的解决方法的相关研究报道较少。中华医学会肠外肠内营养学分会等发布的《菌群移植途径的选择与建立临床应用中国专家共识》[25]和国家卫生健康委员会医院管理研究所等发布的《肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识（2022版）》[26]涉及FMT移植路径的选择、建立方法、不良事件监测等，共识建议应进一步加强临床应用、规范管理、提高FMT治疗的安全性和有效性。但关于FMT所需粪菌数量尚无统一标准，临床医生应根据不同疾病类型及严重程度确定FMT菌群数量。

5  总结与展望

CRC的病理过程与肠道菌群变化存在相关性，FMT对肠道菌群结构起调节作用。目前，FMT相关研究不断增多，未来需进一步高效识别肠道微生物群，更精确地了解肠道微生物群的作用。后续可基于宿主和疾病基因型信息，开发特异性FMT；还可基于临床应用要求，建立FMT登记制度，收集长期数据、并发症相关资料，为临床应用提供参考。随着CRC、FMT研究的不断深入，加之更多的单病种、单中心或多中心前瞻性随机对照研究开展，FMT可能成为更有效的治疗CRC方法之一。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–05–02）

（修回日期：2023–12–14）