右美托咪定在急危重症患儿治疗中的研究进展

王艳 阮培森 陈赫赫 乔晓辉

[摘要] 右美托咪定是一种高度选择性α2肾上腺素受体激动剂。在急危重症患儿中，右美托咪定主要适用于插管、机械通气及非插管围手术期患儿的镇静治疗。研究表明右美托咪定可用于谵妄、戒断综合征、心律失常及哮喘等疾病的预防和治疗，且其亦具有器官保护作用。本文对右美托咪定在急危重症患儿中的研究进展作一综述。

[关键词] 右美托咪定；急危重症；儿童；器官保护作用

[中图分类号] R725    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.025

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种高度选择性α2肾上腺素受体激动剂。DEX通过激活中枢神经和外周神经中的α2肾上腺素受体，发挥镇静、镇痛、抑制交感神经等作用，诱导患者处于类似自然睡眠的无意识状态，易于唤醒和合作，且呼吸抑制作用极小。近年来，DEX逐步应用于急危重症患儿的协同治疗中。本文对DEX在急危重症患儿中的研究进展作一综述。

1  DEX的药代动力学

DEX是一种高亲脂性、高蛋白结合率药物，进入机体后可迅速并广泛分布。在肝脏中，DEX经葡萄糖醛酸化和细胞色素CYP450进行生物转化，90%的DEX以代谢物形式由尿液排出，少部分由粪便排出。静脉注射DEX的分布半衰期约6min，清除半衰期约2h。目前，DEX在儿童，特别是急危重症患儿中的药代动力学数据较为有限。研究表明，DEX在儿童和成人中的分布容积相似，儿童DEX药代动力学参数差别最大的是清除率[1]。疾病危重程度不同患儿的DEX清除率可能不同。因此，DEX的清除率除考虑性别、年龄、体质量等因素外，还需考虑序贯器官衰竭评估评分、强心剂、白蛋白、遗传基因等协变量。研究发现DEX的清除率与CYP1A2*1F基因型和去甲肾上腺素相关[2]；肝功能受损患儿DEX连续输注相关研究表明，DEX的清除率与国际标准化比值成反比[3]。随着输注时间的延长，DEX的清除率亦随之增加，这可能与患儿情况好转后肝血流情况有所改善有关[4-5]。基于上述特点，DEX在急危重症患儿中的最佳使用剂量及持续输注时间仍需大量临床数据予以证实。

除可通过静脉注射给药外，DEX还可通过鼻内、舌下含服或口服、肌内注射等方式给药。Wang等[6]研究证实，以鼻内给药方式给予4～10岁患儿1µg/kg DEX的最大血浆浓度为713～795pg/ml，达到该年龄段患儿的有效镇静浓度。

2  DEX的临床应用

2.1  镇静

DEX具有镇静作用，其独特之处在于可使患者产生类似于自然睡眠的状态，且呼吸抑制作用极小，这一优势显著增加其在儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）中使用的安全性和舒适度[7]。Thompson等[8]调查发现，DEX用于主要镇静的比例为59.9%，辅助镇静的比例为82.3%，机械通气镇静的比例为70.1%。研究显示，以DEX为主要镇静剂的急危重症患儿在开始机械通气后的48h内更易达到目标镇静水平[9]。对低危重症患儿及无法耐受清醒状态下插管的患儿，DEX可缩短机械通气时间和PICU住院时间[10]。另有研究证实，DEX可促进无创辅助通气患儿的人机协调，增加患儿对无创通气的依从性，从而减少气管插管概率[11]。虽然美国食品药品监督管理局批准DEX主要用于重症监护环境中患者的短期镇静（<24h），但多项PICU患儿的长期镇静研究显示，DEX可显著提高患儿的舒适度，减少其他镇静剂的使用；患儿的不良反应主要是心动过缓和低血压，这些不良反应可通过降低剂量、中断输注或补液逆转[12]。

2.2  谵妄的预防

研究表明，谵妄是急危重症患儿院内病死率的独立预测指标[13]。谵妄的风险因素复杂多样，疾病本身、监护环境、机械通气、PICU常用药物等均会增加谵妄的发生风险。统计显示，重症患儿的谵妄发病率为15%～21%[14]。DEX因其具有明确的抗焦虑、镇静、镇痛等作用而用于谵妄的预防。多項研究表明，DEX可显著降低先天性心脏病患儿、重症肺炎患儿的谵妄发生率[15-16]。因此，可适当鼓励临床医生应用DEX预防PICU患儿发生谵妄。

2.3  戒断综合征的治疗

戒断综合征是患者在停止用药后，特别是停止使用阿片类或苯二氮䓬类药物后所出现的一种综合征。戒断综合征会导致患者产生剧烈的痛苦，增加并发症的发生率，延长PICU住院时间；研究显示PICU患儿的戒断综合征总发生率为22.6%[17]。DEX可用于戒断综合征的治疗，其最初理念来源于成人使用α2肾上腺素受体激动剂。Tobias[18]研究发现静脉注射DEX的7例PICU患儿中的4例戒断综合征得以显著改善；但也有研究发现，与其他镇静药物相比，DEX并未显著减少PICU中使用阿片类/苯二氮䓬类药物患儿的戒断综合征[19]。

2.4  抗心律失常

DEX具有降低心率的作用，可用于婴幼儿快速心律失常的治疗。研究显示，DEX在小儿先天性心脏病术后交界逸博性心动过速、室上性心动过速的治疗中都有显著疗效；相较于胺碘酮，DEX的不良反应发生率更低，有可能成为胺碘酮治疗心动过速的替代药物[20]。DEX抗心律失常的机制可能与抑制交感神经兴奋、降低内源性儿茶酚胺有关。

2.5  其他应用

Burns等[21]首次报道DEX可用于危重患儿终末期的姑息治疗，给予9例临终关怀患儿静脉输注DEX，患儿的疼痛评分显著降低，舒适度提高，阿片类药物的摄入也有所减少。动物实验研究发现，DEX还具有治疗肺动脉高压的潜力，其可能是通过抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖来改善肺动脉高压[22]。研究显示，DEX可与吸入型β2受体激动剂联合治疗儿童致死性哮喘，疗效显著[23]。

3  DEX的器官保护作用

3.1  神经系统保护

研究表明DEX可通过减少皮质细胞凋亡，减轻动物麻醉剂引起的脑损伤，因此可用于减轻麻醉剂对儿童未成熟神经系统的毒性影响[24]。多项动物实验结果显示，DEX还可通过降低交感神经兴奋性、减少去甲肾上腺素的释放、调节线粒体功能、抗炎、抗氧化应激、减少细胞凋亡等途径对大脑缺血再灌注损伤发挥保护作用。在创伤动物模型中，DEX不仅可阻止组织丢失和细胞死亡，还可减少创伤性脑损伤引起的轴突损伤和突触退化，从而改善运动功能[25]。此外，DEX可通过增加蛋白激酶B和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白的磷酸化，上调抗细胞凋亡因子，保护神经功能[26]。在脑出血小鼠模型中，DEX通过抑制线粒体功能障碍衍生的氧化应激改善脑损伤[27]。

3.2  心脏保护

DEX可通过阻断交感神经系统和降低心率，延长心室舒张期灌注时间，增加冠状动脉血流量，改善心肌缺氧情况[28]。研究发现DEX可通过调控多条信号通道对缺血再灌注损伤的心肌起保护作用[29]。一项Meta分析研究显示，DEX可显著降低体外循环后肌酸激酶同工酶、心肌肌钙蛋白I等心肌损伤标志物的水平，提示DEX对心脏手术体外循环后的心肌起显著保护作用 [30]。

3.3  肾脏保护

体外循环、炎症风暴、缺血再灌注损伤等因素极易引起危重患儿的血流动力学不稳定，进而导致急性肾损伤。DEX可通过抑制交感神经兴奋性、扩张肾血管、改善肾灌注，起到保护肾脏的作用。另有研究表明，DEX可降低患儿体内的血浆内皮素、肾素、精氨酸加压素水平，增加肾小球滤过率，促进利尿；研究认为DEX的肾脏保护机制还与活性氧减少、氧化应激降低和细胞凋亡抑制等有关[31-32]。预防小儿心脏术后急性肾损伤的药物干预Meta分析结果显示，DEX排名第一的概率最大[33]。

3.4  肺保护

DEX的潜在肺保护作用在各种动物模型研究中得到验证。在脂多糖诱导的大鼠脓毒症模型中，DEX通过糖原合成酶激酶3β/信号转导及转录活化因子3/核因子κB信号通路改善急性肺损伤[34]。在大鼠胸部外伤模型中，DEX通过抑制NLRP3炎症小体减轻钝性胸部创伤和出血性休克复苏引起的急性肺损伤[35]。DEX可通过缓解各种病理损伤引起的炎症、细胞凋亡和氧化应激等发挥肺保护作用。

4  小结与展望

DEX因其独特的优势，逐渐成为PICU患儿镇静、镇痛协助治疗的选择之一。DEX可增加患儿的舒适度，减少阿片类及苯二氮䓬类常规药物的使用量，在预防谵妄等方面表现出一定的优势。随着对DEX药理学研究的不断深入，抗心律失常、姑息治疗、哮喘等适应证的研究报道也逐渐增多。目前，DEX的研究大多数来源于成人临床研究及动物实验，其机制尚未完全明确，需要大量多中心、大样本、随机对照临床试验以进一步验证。此外，临床亟需探索重症患儿中不同速率、不同剂量用药情况和肠道个性化治疗，挖掘其应用潜力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

• CHRISTIAN C E， KIM S S， TOBIAS J D. Delirium in pediatric patients with respiratory insufficiency requiring noninvasive ventilation[J]. J Clin Med Res， 2022， 14（9）： 357–363.

（收稿日期：2023–06–17）

（修回日期：2023–12–12）