脑桥出血后肥大性下橄榄核变性伴垂直钟摆样眼震1例

李晓琴 杜 鹃 曾阳桥 陈 薇 陶 涛

西南医科大学附属医院，四川 泸州646000

肥大性下橄揽核变性（hypertrophic olivary degeneration，HOD）是一种继发于齿状核-红核-下橄榄核环路（dentate-rubro-olivary pathway，DROP）病变的跨突触神经变性［1］，常见病因为脑出血和肿瘤。在原发病变发生几周到几个月后，磁共振T2/FLAIR 序列可观察到下橄榄核区高信号和体积增大［2］，并伴随进展缓慢的临床症状，包括腭震颤、眼震、肢体震颤、共济失调等［3］，其中垂直钟摆样眼震是一种较为少见的特征性表现。本文报道1 例垂直钟摆样眼震的HOD患者，以更好地了解HOD的疾病发展过程及临床表现。

1 临床资料

患者 男，48 岁，因“右侧肢体无力、视物模糊6个月，加重半个月”于2022-05-31入院。患者6个月前出现头晕、右侧肢体无力，表现为右手持物不稳、右下肢不能扶行，伴视物模糊、口角歪斜，外院头颅CT 考虑双侧脑桥出血，经治疗后头晕及肢体无力好转，可自行行走，稍有不稳。4个月前患者行走不稳、视物模糊加重，并出现视物抖动感及持续性头晕，外院完善头颅MRI 考虑急性脑干梗死，但住院治疗后症状无明显改善。半个月前头晕、行走不稳再次加重，伴视物浮动、站立不稳，为进一步治疗入西南医科大学附属医院。既往史：高血压史3+a；否认糖尿病、心脏病、头痛及癫痫史；个人史：吸烟20+a，约20支/d，饮酒20+a，100～500 g/d；未诉特殊家族史。神经系统：意识清楚，吐字清晰，双眼视野无缺损，双眼球各方向活动正常，双眼见自发、凝视诱发的垂直钟摆样眼震（扫描右侧二维码播放视频），伴少量扭转，右侧面部痛刺激反应减弱，左侧额纹及鼻唇沟变浅，伸舌居中，无舌肌或腭肌震颤，右手指鼻试验欠稳准，双下肢跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征（+），右侧肢体肌力Ⅳ级，左侧肢体肌力Ⅴ级，右侧肢体痛刺激反应减弱，四肢腱反射正常，病理征（-），脑膜刺激征（-）。

辅助检查：血分析检查、生化检查、二便常规、凝血试验、自身抗体谱、甲功全套未见明显异常；维生素B11.661 μg/L，维生素B91.723 μg/L，乳酸2.73 mmoL/L；血脂：总胆固醇6.90 mmoL/L，甘油三酯2.27 mmoL/L，低密度脂蛋白4.56 mmoL/L。腹部彩超、心脏彩超未见明显异常。MRI 示双侧脑桥被盖部及小脑中脚脑出血恢复期，延髓斑片状异常信号（T1WI 稍低、T2WI 及FLAIR 高信号），见图1。SWI示脑干及左侧小脑中脚斑片状异常信号。头颈部CTA 示左侧大脑中动脉M1 段局部稍狭窄。考虑诊断：（1）脑干出血恢复期；（2）双侧肥大性下橄榄核变性；（3）左侧大脑中动脉狭窄；（4）原发性高血压。予以抗血小板聚集、改善脑循环、止晕等对症支持治疗，出院时患者垂直钟摆样眼震仍存在，头晕及肢体无力好转。

图1 2021-12 头颅CT 提示双侧脑桥出血（A）；2022-02 头颅MRI 示双侧延髓T2WI 高信号（B、C），脑桥脑出血恢复期（D、E）；2022-06头颅MRI示双侧延髓下橄榄核区T2WI高信号伴体积增大（F～H）、脑桥软化灶（I、J）Figure 1 December 2021 CT suggesting bilateral pontine hemorrhage（A）; February 2022 MRI showing bilateral T2WI high signal in the medulla oblongata（B, C）; pontine hemorrhage recovery（D, E）; June 2022 MRI showing bilateral T2WI high signal with volume increase in the inferior olivary nucleus region of the medulla oblongata（F-H）and pontine softening foci（I, J）

2 讨论

肥大性下橄榄核变性是一种不寻常的神经元跨突触变性疾病，见于齿状核-红核-橄榄核神经通路受损后，高血压、血管畸形、大手术、颅脑外伤、脑干肿瘤、卒中均可能导致HOD，其中最常见的病因为脑干出血及海绵状血管瘤［4］。

齿状核-红核-橄榄核神经通路位于Guillain-Mollaret三角解剖区域［5］，三角由下橄榄核、同侧红核和对侧齿状核构成，这些解剖结构通过3 条通路连接，齿状核的传出纤维经小脑上脚交叉投射至对侧红核（即齿状红核束），红核传出纤维形成的中央被盖束下行投射至同侧下橄榄核，下橄榄核与对侧齿状核则通过小脑下脚形成双向联系［6］。HOD通常表现为单侧病变，双侧病变的HOD 相对罕见［7］。当病变破坏DROP的传入神经纤维、中央被盖束时，或病变位于小脑上脚交叉导致左右齿状核神经纤维均被破坏时，可看到双侧HOD［8-9］。就HOD 发生机制而言，多数学者指出其与下橄榄核去抑制相关，下橄榄核有两组传入纤维，分别是来自脊髓及中脑的兴奋性神经纤维和来自小脑齿状核的抑制性神经纤维，当抑制性传入纤维受损后，兴奋性传入冲动相对过多，导致神经元空泡变性和胶质细胞增生，引起下橄榄核体积增大［10］。

HOD 会出现多种临床表现，包括腭震颤、眼震、红状震颤、共济失调等［11］。腭震颤是HOD 最常见的特征性表现，可在齿状核-红核-橄榄核通路发生破坏性病变后1 个月～8 a 出现，但Wang 等［4］对151 例HOD 患者的研究中出现腭震颤者仅占33.8%，本例患者也无腭震颤表现。HOD的眼震多为上跳性或下跳性垂直眼震，钟摆样眼震少有报道，特点为无快相和慢相之分，速度和幅度无明显差异，显著影响视力清晰度，甚至出现振动幻视［12］。在前庭中枢神经系统中，垂直眼震的发生与前庭神经上核、Cajal 间质核、内侧纵束吻端间质核等有关［13］，但HOD出现垂直性钟摆眼震的确切机制尚不明确，目前存在以下两种假设：因中央被盖束破坏引起的下橄榄核振荡；由全息神经元（omnipause neuron）损伤引起的低速眼跳振荡［14］。Shaikh 等［15］研究指出，下橄榄核失去抑制性神经调节，随着时间的推移下橄榄核肥大，相邻神经元出现异常的体细胞-体细胞间隙连接，增加其电耦联强度，使许多细胞的振荡变得同步，每个神经元形成一个独立的1～3 Hz的脉冲振荡电位，由小脑调整后电位幅度增大且平滑，从而引起眼震。全息神经元来源于脑桥旁正中网状结构，对爆发神经元（burst neuron）具有抑制作用［14］，以防止不必要的自发眼跳，因此，涉及全息神经元的脑桥损伤会导致异常眼跳振荡。

HOD的诊断主要通过特征性临床症状及影像学表现证实［16］，患者常在原有神经系统症状一度缓解的基础上出现眼震、腭震颤、小脑性共济失调、肢体震颤等症状［17］；头颅MRI 上T2和FLAIR 序列的高信号在原始损伤后3～4周出现，可持续数年，也可能是永久性的，下橄榄核肥大发生在损伤后4～6个月，通常在3～4 a 后消失［18-20］。该患者在脑桥被盖部出血2个月后出现行走不稳加重及视物浮动，MRI示延髓下橄榄核区T2WI及FLAIR高信号，后症状缓慢加重，入院体格检查见双眼垂直钟摆样眼震伴少量扭转，MRI 在T2高信号基础上新增双侧下橄榄核体积增大，最终诊断为肥大性下橄榄核变性。HOD 常需与急性脑梗死鉴别，HOD亚急性起病，病变位于延髓腹侧面，可伴下橄榄核区体积增大，磁共振DWI及ADC呈等信号，而延髓急性脑梗死最常见的是延髓背外侧及延髓内侧梗死，急性期可有少许肿胀，但不会长时间出现下橄榄核区体积增大，且磁共振DWI 呈高信号、ADC呈低信号［21-22］。

HOD 暂无特效药物，可通过对症治疗控制，α-2-δ钙通道阻滞剂加巴喷丁、谷氨酸受体阻滞剂美金刚对减少眼球震颤振幅和频率不规则有显著作用［23-24］。一些学者提出用丘脑立体定向激光治疗腭震颤［10］，肢体震颤目前尚无有效的药物，卡马西平、氯硝西泮、多巴胺能药物对肢体震颤的缓解程度不同，但通常疗效不佳［25］。

脑干或小脑损伤后若出现迟发的垂直钟摆样眼震等特殊表现，可能提示肥大性下橄榄核变性，诊断过程中需注意头颅MRI 是否有下橄榄核区孤立、局限的T2WI高信号及体积增大，从而尽早明确诊断，避免误诊为脱髓鞘或急性脑梗死等。