老年急性脑梗死患者血清Del-1和IL-17水平变化及与梗死面积和预后的关系

郑德泉 江 华 韩玉惠 杨青平 吴义森 欧阳林 李清金

第九〇九医院（厦门大学附属东南医院），福建 漳州363000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是神经内科常见疾病，患者发病时主要表现为头痛、眩晕、偏瘫等，严重者可致死亡，是中国人口死亡和残疾的主要原因之一［1-2］。随着人口老龄化的加剧，ACI的发病率逐年递增，及时确诊与干预是降低ACI发病率、改善预后的关键。研究显示，血清内皮发育调节基因-1（Del-1）在多种缺血性疾病中具有促进血管生成的作用，可限制神经炎症和脱髓鞘病变［3］。一项动物研究表明，缺乏Del-1时小鼠会表现出增强的血-脑屏障破坏，炎症细胞因子随之上升［4］。白细胞介素-17（IL-17）是T细胞来源细胞因子，可诱导炎症细胞的聚集，在中枢神经系统中参与血-脑屏障的破坏，促进炎症反应［5］。研究发现Del-1 可负向调节并抑制IL-17 水平，IL-17 也可调节Del-1 的表达，干预IL-17 能有效改善炎性疾病的预后［6］。目前有关Del-1、IL-17在老年ACI发病及预后评估中的研究报道较少，为进一步明确Del-1 和IL-17 在ACI 中的作用，为老年ACI患者的诊断及预后评估提供新思路，本研究对血清Del-1、IL-17 水平与梗死面积、病情严重程度及预后的关系进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选取2019-01—2021-12 厦门大学附属东南医院收治的126 例老年ACI 患者，纳入标准：（1）头颅CT 或MRI 检查符合ACI 的诊断标准［7］；（2）性别不限，年龄≥60 岁；（3）发病至就诊时间≤48 h；（4）一般临床资料及影像学资料完整。排除标准：（1）继发性脑出血患者；（2）严重免疫系统疾病患者；（3）恶性肿瘤患者。根据脑梗死面积将病例组患者分为大面积梗死组（梗死最大直径＞5 cm，n=14）、中面积梗死组（梗死最大直径3～5 cm，n=53）和小面积梗死组（梗死最大直径＜3 cm，n=59）；根据NIHSS 评分分为重症组（NIHSS 评分≥16 分，n=13）、中症组（5 分＜NIHSS 评分＜15 分，n=58）和轻症组（NIHSS 评分≤5 分，n=55）；根据mRS 评分分为预后良好组（mRS 评分≤2 分，n=81）和预后不良组（mRS评分＞2 分，n=45）。另选取同期于本院接受体检的105名健康体检者为对照组。病例组吸烟史比例、收缩压、舒张压和糖化血红蛋白水平均高于对照组（P＜0.05）；2 组性别、年龄、BMI、饮酒史、TG、TC、LDL-C、肌酐和UA水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 对照组与病例组一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between control group and case group

1.2 方法（1）收集临床资料：收集性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、血清学指标［甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、糖化血红蛋白、肌酐、尿酸（UA）］等一般临床资料。（2）血清Del-1、IL-17水平测定：病例组患者入院24 h内采集空腹肘静脉血3 mL，健康体检者于体检当日清晨抽取空腹肘静脉血3 mL，3 000 r/min 离心15 min 后取上清液保存待测，采用荧光免疫法检测血清Del-1、IL-17水平。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以±s表示，行t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t比较；计数资料以率（%）表示，行χ2检验；采用受试者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线评估血清Del-1、IL-17水平预测老年ACI患者预后的价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与病例组血清Del-1、IL-17 水平比较病例组血清Del-1 水平低于对照组，血清IL-17 水平高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组与病例组血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels between control group and case group （±s）

组别对照组病例组t值P值n 105 126 Del-1/（μg/L）4.25±1.07 3.76±0.94 3.704＜0.001 IL-17/（ng/L）22.58±4.53 28.94±6.07 8.872＜0.001

2.2 不同脑梗死面积患者血清Del-1、IL-17 水平比较不同脑梗死面积患者血清Del-1水平比较，小面积梗死组＞中面积梗死组＞大面积梗死组（P＜0.05）；不同脑梗死面积患者血清IL-17 水平比较，小面积梗死组＜中面积梗死组＜大面积梗死组（P＜0.05）。见表3、图1。

图1 不同脑梗死面积患者血清Del-1、IL-17水平比较Figure 1 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different cerebral infarction sizes

表3 不同脑梗死面积患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different cerebral infarction sizes （±s）

表3 不同脑梗死面积患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different cerebral infarction sizes （±s）

注：与小面积梗死组比较，*P＜0.05；与中面积梗死组比较，#P＜0.05。

组别小面积梗死组中面积梗死组大面积梗死组F值P值n 59 53 14 Del-1/（μg/L）4.14±1.03 3.50±1.01*3.15±0.51*#6.838 0.002 IL-17/（ng/L）26.35±5.18 30.29±6.67*34.71±8.59*#12.207＜0.001

2.3 不同病情严重程度患者血清Del-1、IL-17 水平比较轻症组血清Del-1 水平高于中症组、重症组（P＜0.05），重症组与中症组血清Del-1 水平比较无统计学差异（P＞0.05）。不同病情严重程度患者血清IL-17 水平比较，重症组＞中症组＞轻症组（P＜0.05）。见表4、图2。

图2 不同病情严重程度患者血清Del-1、IL-17水平比较Figure 2 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different severity of disease

表4 不同病情严重程度患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different severity of disease （±s）

表4 不同病情严重程度患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 4 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different severity of disease （±s）

注：与轻症组比较，*P＜0.05；与中症组比较，#P＜0.05。

组别轻症组中症组重症组F值P值IL-17/（ng/L）24.71±6.51 31.42±7.25*35.79±7.84*#19.922 0.003 n 55 58 13 Del-1/（μg/L）4.06±1.06 3.59±0.87*3.29±0.73*5.299 0.006

2.4 不同预后患者血清Del-1、IL-17 水平比较预后良好组患者血清Del-1水平高于预后不良组，血清IL-17水平低于预后不良组（P＜0.05）。见表5。

表5 不同预后患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 5 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different prognosis （±s）

表5 不同预后患者血清Del-1、IL-17水平比较 （±s）Table 5 Comparison of serum Del-1 and IL-17 levels in patients with different prognosis （±s）

组别预后良好组预后不良组t值P值n 81 45 Del-1/（μg/L）4.09±1.12 3.16±0.97 4.678＜0.001 IL-17/（ng/L）25.76±7.48 34.65±9.23 5.871＜0.001

2.5 血清Del-1、IL-17 水平对ACI 患者预后的预测价值ROC 曲线显示，血清Del-1、IL-17 预测ACI 患者预后的AUC 值分别为0.763、0.747（P＜0.05）。当血清Del-1、IL-17 水平分别为3.70 μg/L、31.20 ng/L时，Younden’s指数最大。各指标的敏感度和特异度见表6、图3。

图3 血清Del-1、IL-17水平预测ACI患者预后的ROC曲线Figure 3 ROC curve of serum Del-1 and IL-17 levels predicting prognosis of ACI patients

表6 血清Del-1、IL-17水平对ACI患者预后的预测价值Table 6 Prognostic value of serum Del-1 and IL-17 levels in ACI patients

3 讨论

脑部供血突然中断会导致脑组织坏死，引发ACI，血管生成则是机体修复大脑损伤、促进神经功能恢复的防御措施之一［8］。研究表明，脑血管微循环的恢复能有效降低ACI 患者病死率，延长患者的存活时间［9］。Del-1是由内皮细胞生成的细胞外基质蛋白，可通过促进内皮细胞黏附、激活抗凋亡通路，诱导血管生成与重塑［10］。ACI患者由于血管内膜损伤，可诱发炎性反应，导致细胞炎性因子水平异常，而IL-17与血-脑屏障的破坏关系密切，在ACI患者的外周血中表达明显增加［11-12］。因此，对Del-1和IL-17在ACI患者外周血中的表达进行分析，能帮助了解疾病的进展与预后。

本研究显示，病例组血清Del-1 水平低于对照组，血清IL-17 水平高于对照组，提示Del-1 在ACI 患者血清中水平升高，IL-17表达下降。对比不同脑梗死面积、病情严重程度患者血清Del-1、IL-17 水平发现，Del-1水平在小面积、中面积、大面积梗死组中逐渐减低，IL-17 水平逐渐升高；轻症组Del-1 水平高于中、重症组，IL-17 水平低于中、重症组，提示血清Del-1、IL-17水平与老年ACI患者脑梗死面积及病情严重程度存在一定关联性。分析其可能原因：（1）炎性反应是ACI发展的重要因素，ACI患者受损脑组织会产生大量促炎细胞因子，诱导内皮细胞表达黏附分子，导致血-脑屏障破坏，加剧脑内炎症反应，抑制Del-1 的表达，且脑梗死面积越大病情越严重［13］；（2）血清Del-1 可参与炎症反应，抑制依赖淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen，LFA-1）的中性粒细胞募集，发挥抗炎作用，抑制IL-17 的表达。当ACI 患者梗死面积扩大、病情加重时，Del-1 表达下降，而促炎因子IL-17 表达上升［14-16］；此外，IL-17 参与了脑组织的局部炎性反应，使Del-1表达下降，二者表达水平呈负相关［17-20］。

本研究发现，不同预后情况患者血清Del-1、IL-17 水平有统计学差异，提示在ACI 病情进展过程中Del-1 和IL-7 的水平变化与患者预后相关。Del-1作为一种黏附级联反应的内源性抑制因子，可竞争性抑制中性粒细胞LFA-1，与血管内皮细胞间黏附分子-1 结合，影响中性粒细胞的趋化募集，当Del-1 水平下降时，炎症细胞募集增加，IL-7 水平升高［21-23］。IL-7上调会促进C/EBPβ磷酸化，最终抑制Del-1结构蛋白——ECG 样重复盘状结构域蛋白-3 的转录，进而促进中性粒细胞的趋化，形成恶性循环［24-26］。有学者分析中性粒细胞趋化与ACI的关系发现，ACI发生后最早进入脑梗死组织的是中性粒细胞，参与血管内皮细胞、白细胞、血小板的相互作用，使大量免疫细胞聚集在缺血组织周围，血-脑屏障被破坏，加重了脑缺血性损伤与神经功能紊乱，患者预后更差［27-28］。ROC 曲线分析显示，血清Del-1、IL-17 预测ACI 患者预后的AUC 值分别为0.763、0.747，提示二者均可作为判断老年ACL患者预后的可靠指标。

ACI 患者血清Del-1 水平较低，IL-17 水平较高，血清Del-1、IL-17 水平与ACI 患者的脑梗死面积、病情严重程度和预后关系密切。本研究因条件限制，仍存在一定不足，研究样本过少，未对不同时期ACI患者的血清Del-1、IL-17 水平进行检测，以明确其动态变化过程，有待后续进一步深入研究。