唾液腺超声在干燥综合征诊断和病情评估中的应用

史中昊,董晓燕,侯佳奇,薛 鸾*

(1上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院风湿免疫科,上海 200437;2上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院超声影像科;*通讯作者,E-mail：xelco@163.com)

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome,pSS)是一种以淋巴细胞异常活化为特征的常见自身免疫性疾病,主要累及唾液腺、泪腺等外分泌腺[1],我国的患病率为0.33%～0.77%[2]。由于唾液腺存在免疫介导的进行性损伤,口干燥症是干燥综合征(Sjögren’s syndrome,SS)患者最常见的临床表现。唾液腺超声(salivary gland ultrasonography,SGUS)是一种非侵入性的成像技术,具有直观、价格低廉、患者耐受度高、易于操作、可重复性强、无放射性等优势[3]。近年来SGUS在SS诊断、病情及预后评估中的应用受到重视。腺体边界可见度、实质不均匀性、低回声区、高回声带、腺体大小等参数与SS病情存在相关性[4]。其中腺体内实质回声不均(parenchymal inhomogeneity,PIH)是SS特异性病理表现[5]。既往有多个依据上述参数而定的评分系统[3],但由于缺乏统一性和可靠性,限制了SGUS在SS的诊断及病情评估中的应用。2019年风湿病临床试验结果测量工作组(outcome measures in rheumatology clinical trial,OMERACT)已就SGUS基本病变定义和新型四级半定量评分系统达成国际专家共识[6]。该评分系统已被证明具有良好的观察者内信度及观察者间信度[7]。随着分级标准的统一,SGUS在SS诊断、病情及预后评估中的应用受到重视。本文将对SGUS在SS诊断和病情评估中的应用进行综述。

1 SS患者唾液腺超声特征

大唾液腺的超声检查主要针对腮腺和颌下腺,包括纵向和横向的腺体评估,以低频探头扫描整个腺体。正常的唾液腺实质呈均匀性,超声表现与甲状腺实质相当,与周围组织边界清[8]。SS患者异常唾液腺在超声主要表现为不均匀的低回声[9]。涎腺结构的改变可能与活动性炎症(免疫细胞的浸润)以及慢性损伤(纤维化和脂肪堆积、腺泡和导管实质丢失)相关[10]。

尽管存在不同的评分系统,但几乎所有相关的研究都强调PIH是区分SS与其他唾液腺疾病及结缔组织病的最重要特征[11]。早期研究通过造影表明低回声区主要是扩大的腺小叶,伴随淋巴细胞浸润并取代了原有的腺体结构[12]。因此,低回声区被认为是涎腺炎的早期表现,伴随持续炎症和疾病活动[13]。高回声带则被认为可能与长病程相关,是纤维脂肪变性的结果,提示存在长期涎腺炎[14]。截止目前PIH形成的病理基础仍有待进一步明确[15]。唾液腺大小在SS的不同阶段可能存在变化(疾病早期腺体肿胀,晚期腺体萎缩),但研究表明SS组、非SS组及健康对照组之间,腮腺及颌下腺大小无显著差异。同时由于缺乏参考区间、基线测量,且难以在单个图像帧中完全捕获整个腺体,目前腺体大小与病情关联性不大[16]。

2 SGUS在SS诊断中的应用

2019年OMERACT超声工作组开发并验证了针对大唾液腺的四级半定量评分系统,评分系统将病变分为0～3级：0级为正常实质;1级呈轻度不均匀,无低回声区和高回声带;2级呈中度不均匀性伴低回声区;3级呈严重不均匀性,低回声区弥漫性占据整个腺体[6]。OMERACT评分已被证明可以提高SS诊断的特异性,未来可能成为美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)与欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)制定的SS分类标准的一部分[17],具有取代眼表染色评分、施默试验或非刺激唾液流率(unstimulated whole salivary flow rate,UWSFR)等次要项目(即权重为1分)的潜力[18]。将病理性SGUS(即>1级)作为次要项目加入2016分类标准时,曲线下面积(area under the curve,AUC)值由0.956(0.937～0.975)上升至0.968(0.953～0.983)[19],敏感性提高的同时特异性几乎不变[20]。

一项基于54项研究的系统性综述和meta分析显示,SGUS诊断pSS的综合敏感性为80%,综合特异性为90%[21]。此外SS患者的腮腺、颌下腺超声评分及大唾液腺总评分明显高于其他结缔组织病患者[22]。未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease,UTCD)伴干燥症患者的超声异常率仅13%(7/54),而SS患者为65%(36/55),且SS患者SGUS评分中位数显著高于UCTD组[23]。在区分SS与UTCD伴干燥症时具有良好敏感性和高特异性,观察者间Kappa系数范围为0.61～0.70[24]。

2.1 SGUS异常与腺体分泌功能减退的相关性

唾液腺分泌功能障碍是pSS的重要临床表现,对唾液腺分泌功能的评估是诊断pSS必要的环节之一。在2002年欧美专家共识组的SS分类标准中,评估腺体分泌功能的检查包括UWSFR降低、腮腺造影异常或唾液核素显像异常。腮腺唾液造影依赖于操作者经验,操作难度高且检查本身易损伤腺体;唾液核素显像特异性较低,且存在辐射暴露的风险[25]。因此2012年ACR分类标准和2016年ACR/EULAR分类标准均排除了唾液造影和唾液核素检查。目前腺体分泌功能的评估主要依据UWSFR,然而其在诊断pSS方面的敏感性较低[26],同时测定结果易受到如年龄、昼夜节律、室温、药物等多因素影响,重测信度较弱[27]。在UWSFR采集过程中患者被要求不能咀嚼、吞咽、说话或饮水,该过程持续15 min,随后将所有唾液吐入烧杯中[26]。部分患者因唾液分泌功能极度低下,存在测量过程中无法全程配合或唾液获取困难等情况[28]。因此,单独使用UWSFR监测腺体功能具有一定局限性。

SGUS主要被用来评估腮腺和颌下腺的受累情况。在SS唾液腺功能的评估中,唾液流率测定和SGUS实现了腺体分泌功能和腺体结构变化的量化,在唾液腺受损的评估中具有互补性。当以PIH为主要评判标准时,大唾液腺的SGUS高评分与唾液流率减少、主观口干程度显著相关[29]。唾液流率与OMERACT评分的相关性为中到高,与UWSFR呈中度相关(腮腺r=0.47,颌下腺r=0.47,总分r=0.50);与全刺激唾液流率(stimulated whole salivary flow rate,SWSF)高度相关(颌下腺r=0.6,总分r=0.67)。当4个腺体以总分10为临界值,预测SWSF阳性的AUC值最佳为0.856,敏感性为73.3%,特异性为97.8%[30]。OMERACT总评分可显著区分患者是否存在唾液功能减退[31],在评估唾液腺功能方面具有良好的有效性。

在长期随访研究中,同样观察到SGUS与腺体功能存在相关性。SS进展较为缓慢,患者唾液腺分泌功能并没有随病程加重,唾液分泌功能虽然存在异常但趋向稳定[32]。SGUS的形态学变化规律与腺体分泌功能的变化一致,在症状出现后的2年、5年、5～10年和10年以上的SGUS评分之间无明显差异性[33,34]。

此外SS患者腮腺及颌下累及顺序与超声下改变存在一致性。双侧颌下腺的超声分级高于腮腺,严重程度更高[35]。98%(50/51)的患者存在颌下腺的病变,仅一名患者腮腺病变较颌下腺更严重,提示颌下腺的严重病变比腮腺更常见,且病变时间可能早于腮腺。早期SS患者的下颌腺唾液流率下降更为明显,随着病情的进展,颌下腺和腮腺分泌功能均降至较低水平[36]。因此,通过SGUS评估不同大唾液腺的损伤情况,可能在判断疾病病程中具有潜力。

2.2 SGUS与唇腺活检结果的相关性

唇腺活检(labial salivary gland biopsy,LSGB)在pSS患者诊断中具有重要地位,尤其在抗SSA抗体阴性的情况下[37,38]。SGUS对于LSGB具有一定预测性,正常SGUS与LSGB阴性具有中到高相关性,病理性SGUS与LSGB阳性及病灶评分均呈中度相关[39],SGUS评分阳性与病灶评分阳性之间的符合率为83%[40]。Al Tabaa等[40]认为虽然SGUS阴性不能排除活检阳性,但如果仅出于诊断需要在血清阴性及无病理性SGUS的患者不推荐进行LSGB。该研究中OMERACT分级>1,对于SS诊断敏感度为57%,特异性为92%,阳性预测值为72%,阴性预测值为82%。而在抗SSA阴性患者中同样具有高特异性,且呈现出更好的阴性预测值(特异性为91%,阴性预测值为92%),OMERACT评分与病灶指数的相关性相当好(r=0.532)。因此避免对有干燥症状但抗SSA抗体及SGUS结果阴性的患者进行LSGB具有一定可行性,因为该类患者因为LSGB阳性而最终诊断为SS的可能性非常低,更推荐在没有LSGB的情况下进行随访。虽然该建议可能避免2/3的患者进行LSGB,但这种方法在实际临床诊断中的可行性还需要进一步研究。

3 SGUS在SS预后评估中的应用

目前SGUS与pSS患者临床病情评估关联是另一研究重点。SGUS评分与类风湿因子、较高的免疫球蛋白和γ球蛋白水平、SS疾病活动指数、血沉呈正相关[41,42]。相较于仅存在腺体功能障碍的pSS患者,合并全身脏器并发症的SS患者SGUS评分异常的发生率明显增高[43]。LSGB中存在异位生发中心(germinal centers,GCs)的患者更常出现大唾液腺病理改变及SGUS高评分,而在腮腺活检中存在淋巴上皮病变和GCs的患者腮腺超声评分明显更高[44]。高病灶指数及GCs的形成已被证明是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)发生的一个重要的独立预测因子[45,46]。

pSS淋巴瘤患者的腺体形态更不均匀,OMERACT评分更高[47]。最近一项涉及97例(包括39例pSS,22例继发SS以及36例健康对照)研究对象的多中心前瞻性研究中,提示SGUS3级与冷球蛋白血症(淋巴瘤的危险因素)或淋巴瘤方面具有相关性[48]。病理性SGUS与冷球蛋白血症相关,其OR值为44.0(3.26～583)(P<0.001)[48]。在所有淋巴瘤或冷球蛋白血症患者中,SGUS均为3级。此外腮腺肿胀是淋巴瘤的另一主要危险因素或非常早期的预测因子[49],SGUS可用于随访腮腺肿胀的pSS患者[50]。SGUS还可用于检测和指导涎腺淋巴瘤的诊断活检[51],对于明确诊断具有重要意义。

4 SGUS在药物疗效评估中的应用

目前针对pSS腺体干燥的药物仍旧缺乏循证医学证据支持[52]。为解决当前治疗中的评估问题,新的复合应答指数STAR[53](Sjögren’s tool for assessing response)和复合终点CRESS[54](composite of relevant endpoints for Sjögren’s syndrome)被开发,除系统活动外,唾液腺功能、患者报告结果、泪腺功能及生物学参数成为了五大核心评估项目。而在唾液腺功能评估中,SGUS与UWSFR共同成为了重要的评估指标,治疗后SGUS与UWSFR较基线增加改善25%,提示药物对腺体分泌障碍有效[52,53]。

现阶段在治疗策略中最广泛研究的是B细胞耗竭疗法,抗CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab,RTX)具有良好的安全性,可导致血液和唾液腺中的B细胞迅速耗尽[55]。一项多中心、随机、双盲的RTX安慰剂对照研究中,50%接受RTX治疗的患者中,存在腮腺实质回声结构改善,而安慰剂组则为7%(P=0.03)。尽管差异不显著(RTX 36%vs安慰剂7%,P=0.16),颌下腺的回声结构也有较大比例的改善[56]。与安慰剂组相比,Ianalumab(一种抗BAFF受体的人IgG1/κ单抗)治疗组唾液腺厚度和组织炎症的数值改善。在持续治疗的第6周、第12周和第24周接受SGUS评估,发现存在微血管血流减少和腺体硬度改善的趋势(肿胀的腺体组织灌注量减少,继发炎症减轻)[57]。治疗后SGUS表现的改善提示pSS患者的唾液腺结构异常可能与炎症相关,尤其与B细胞异常激活有关,B细胞抑制可能对逆转唾液腺异常有效。同时唾液腺在治疗后的改善迹象可以通过SGUS在多个时间段进行评估,未来SGUS具有作为疗效生物标记物的良好潜力。随着STAR成为新的主要临床终点,SGUS在评估药物疗效中的作用将受到进一步重视。

5 小结与展望

1992年De Vita等[5]首次通过超声发现pSS患者大唾液腺存在特异性表现,并依据PIH提出SGUS评分。但是,近30年来关于异常SGUS的定义和评分缺乏共识,限制了其在pSS诊断和监测中的应用。2019年OMERACT小组在3轮德尔菲过程之后,制定了关于SGUS的四级半定量专家共识。随着标准统一,SGUS的重要性在未来可能会增加。目前针对SGUS在诊断方面的效能已被深入研究,可能会在未来成为分类标准的一部分。SGUS在监测疾病活动、评估腺体损害、预测不良预后和药物疗效似乎也具有潜力,尽管在监测领域的潜在用途需要进一步研究。除此之外,与人工智能(artificial intelligence,AI)相结合成为了SGUS另一研究热点。基于AI或计算机化深度学习的SGUS评分系统可能预示着减少筛查时间和对人类专家的依赖[58]。通过算法辅助SGUS,超声检查的一个核心问题,即可靠性可能会被进一步改善,从而为临床实践和药物研究提供更好的支持。虽然关于SGUS在pSS中的运用仍有待进一步探索,但截止目前的研究表明SGUS在未来将成为pSS的重要临床工具。