叶酸联合低分子肝素治疗复发性流产的疗效及对血管内皮生长因子的影响

陈珠梅,黄肖海

作者单位： 351100 福建省莆田市,莆田学院附属医院妇产科

在生育妇女中,复发性流产人数占比为1%～5%。复发性流产具有较高的危险性,并且流产次数越多,危险程度越高,尤其是在自然流产持续2次后,将会显著增加第3次妊娠流产风险,这类妊娠妇女的流产率能达到80%[1]。目前,约50%的流产患者无明确病因,但临床对该病的治疗需明确患者的病因,采取针对性治疗,导致治疗难度增大。有研究发现,复发性流产的发生与血栓状态存在密切的联系,机体处于高凝状态时,会对子宫内膜的血流速度造成影响,血流速度逐渐减缓,导致微血栓形成,机体的局部供血供氧不足,无法为胚胎提供血液和氧气,致使胚胎生长发育受到限制,最终造成流产[2]。低分子肝素属于抗凝血药物,临床应用较为广泛,在复发性流产患者中可降低早产和前置胎盘的发生风险。近年来研究证实,对于复发性流产病因不明确的患者,其发病与叶酸水平存在较大关联性[3]。叶酸在人体中有着重要作用,如叶酸缺乏会影响胎儿的生长发育,增加流产率[4]。本研究观察叶酸联合低分子肝素治疗复发性流产的疗效及对血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2020年1月—2022年2月莆田学院附属医院接诊的复发性流产患者250例,根据用药方案不同分为叶酸联合组和低分子肝素组,每组125例。叶酸联合组年龄22～39(28.35±5.27)岁;流产次数2～5(3.06±0.98)次;孕龄26～58(44.18±5.63)d。低分子肝素组年龄21～38(28.24±5.13)岁;流产次数2～5(3.15±1.06)次;孕龄27～60(44.72±6.10)d。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：患者流产次数≥2次;流产时间在妊娠90 d内;对本研究使用药物无过敏禁忌;患者及家属知晓研究内容同意参与。排除标准：存在精神和神经系统疾病者;合并生殖器官器质性病变患者;在6个月内接受抗凝治疗患者;因配偶所导致的流产者。

1.3 治疗方法 低分子肝素组采用低分子肝素钙注射液(Sanofi Winthrop Industrie生产)4 100 AXaIU皮下注射,每天1次。叶酸联合组在低分子肝素组基础上给予叶酸片(天津力生制药股份有限公司生产)0.4～0.8 mg口服,每天1次,具体用量需结合患者的叶酸水平进行调整。2组均持续用药直至临产为止。

1.4 观察指标与方法 (1)凝血指标：治疗前后采用全自动凝血分析仪检测血清D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT);(2)血管相关因子：采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清VEGF、可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFLT-1)水平;(3)血清炎性细胞因子和红细胞叶酸水平：治疗前后采用ELISA检测血清白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平,采用化学发光法检测红细胞叶酸水平;(4)妊娠结局：记录2组保胎成功、足月产例数。

2 结 果

2.1 凝血指标比较 治疗前,2组患者D-D、Fib水平及APTT、TT、PT比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者D-D、Fib水平较治疗前下降,APTT、TT、PT较治疗前延长,且叶酸联合组下降/延长幅度大于低分子肝素组(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 低分子肝素组与叶酸联合组治疗前后凝血指标比较

2.2 血管相关因子比较 治疗前,2组患者血清VEGF、sFLT-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者血清VEGF水平较治疗前升高,血清sFLT-1水平较治疗前下降,且叶酸联合组升高/下降幅度大于低分子肝素组(P均<0.01),见表2。

表2 低分子肝素组与叶酸联合组治疗前后血管相关因子比较

2.3 血清炎性细胞因子和红细胞叶酸水平比较 治疗前,2组患者血清IL-6、CRP和红细胞叶酸水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者血清IL-6、CRP水平较治疗前下降,红细胞叶酸水平较治疗前升高,且叶酸联合组下降/升高幅度大于低分子肝素组(P均<0.01),见表3。

表3 低分子肝素组与叶酸联合组治疗前后血清炎性细胞因子和红细胞叶酸水平比较

2.4 妊娠结局比较 叶酸联合组患者保胎成功率和足月产率分别为94.40%、92.80%,均高于低分子肝素组的79.20%、76.00%(χ2=12.603/13.398,P<0.001),见表4。

表4 低分子肝素组与叶酸联合组妊娠结局比较 [例(%)]

3 讨 论

近年来,随着临床对复发性流产的深入研究,发现该病的发生与血栓前状态密切相关,并且流产次数越多,凝血功能将会逐渐下降,后续流产风险也会更高[5]。对复发性流产患者,由于患者处于妊娠期,加之有流产史,易出现凝血、纤溶系统功能紊乱,这类患者的机体凝血状态容易发生变化,高凝状态的发生风险较高[6-7]。目前,临床多使用抗凝剂低分子肝素治疗,能够有效改善患者的血栓前状态,并且该药物不仅可发挥良好的抗凝效果,还能对补体系统过度激活产生抑制作用,有效提升保胎成功率[8]。叶酸属于维生素的一种,有助于机体生长发育,参与人体的多项生理过程[9-10]。本研究结果显示,叶酸联合低分子肝素治疗后,叶酸联合组患者保胎成功率和足月产率均高于低分子肝素组,表明两种药物联合治疗能改善妊娠结局。

目前,补充叶酸是降低同型半胱氨酸的有效手段,且有较高的安全性[11]。本研究结果显示,治疗后,叶酸联合组与低分子肝素组的凝血功能指标比较,叶酸联合组D-D、Fib水平低于低分子肝素组,APTT、TT、PT长于低分子肝素组,由此表明叶酸与低分子肝素进行联合,可有效改善患者的血栓前状态,降低流产发生率。

血管生成相关因子通过参与胎盘血管的形成发育对胚胎种植产生影响,其异常表达会诱发复发性流产[12-14]。本研究结果显示,治疗后叶酸联合组VEGF水平高于低分子肝素组,sFLT-1水平低于低分子肝素组,表明联合治疗能改善VEGF水平,为正常妊娠提供保障。

复发性流产的发病原因较为复杂,免疫功能和微炎症状态均是诱发该病的危险因素。有研究发现,对于病因不明者,其机体内IL-6、CRP等指标水平与正常妊娠孕产妇比较均明显升高,自然流产的发生与妊娠早期微炎症状态失常密切相关[15]。本研究结果显示,治疗后,叶酸联合组IL-6、CRP水平低于低分子肝素组,表明联合治疗能抑制患者的机体炎性反应,分析原因与叶酸调节免疫、炎性反应有着较大的关联性。

综上所述,叶酸联合低分子肝素治疗复发性流产,可明显改善患者凝血指标,提升患者的叶酸水平,同时有效抑制机体炎性反应,促使VEGF及其受体水平改善,提高保胎成功率和足月产率,值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。