清热卡森颗粒治疗黄疸型病毒性肝炎的疗效

孙黎,吴安妮,董雨微,肖正军

作者单位： 830054 乌鲁木齐市,新疆维吾尔药业有限责任公司(孙黎、吴安妮、董雨微)

448000 湖北省荆门市第二人民医院(肖正军)

病毒性肝炎是肝炎病毒感染引起肝脏病变的传染性疾病,是黄疸的常见病因,发病原因为肝炎病毒损伤肝细胞,引起肝脏炎性反应及组织病变,影响肝脏摄取、转运等功能,导致胆红素代谢障碍,血液循环系统中胆红素水平高于正常,从而发生黄疸。长时间胆红素升高会进一步加重肝脏损伤,从而增加肝纤维化风险,因此尽快退黄对促进肝细胞恢复十分重要。目前治疗黄疸型病毒性肝炎的方法较多,如保肝、退黄、改善肝脏微循环等,但尚缺乏特效的治疗药物[1]。黄疸型病毒性肝炎属中医“黄疸病”范畴,寒、湿、热、瘀、疫毒、气滞等为其主要致病因素,其中以湿为主[2]。治疗方法有解表、清热、泻下、和解、通腑等多种,但均需辨证论治[3]。国医大师周仲瑛认为黄疸机制复杂,即使同样是湿热,也有热重于湿和湿重于热差别,治疗上需区别对待[4]。目前市面上的中药制剂多数处方复杂,药材组成较多,有效成分不明确,工业化生产和质量控制方面难以保证,肝脏是药物在机体代谢的主要器官之一,药材较多的药物可能会增加肝脏负担[5]。清热卡森颗粒是仅由菊苣地上部分全草制成的国药准字单方制剂,据最新的2020版的中国药典记载,菊苣具有清肝利胆的功效,可用于治疗湿热黄疸,基础研究证实,毛菊苣水提物对异硫氰酸-1-萘酯(ANT)导致的黄疸性肝炎小鼠模型有保肝降酶的作用[6]。但目前尚无清热卡森颗粒用于黄疸的临床研究报道。本研究观察清热卡森颗粒治疗黄疸型病毒性肝炎的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年9月—2021年1月荆门市第二人民医院收治的黄疸型病毒性肝炎患者72例,按照随机数字表法分为试验组和对照组,每组36例。试验组男24例,女12例;年龄40～62(50.86±5.95)岁;乙肝病毒感染32例,甲肝病毒感染1例,丙肝病毒感染2例,戊肝病毒感染1例;病情程度：轻度35例,中度1例。对照组男24例,女12例,年龄40～63(49±5.51)岁;乙肝病毒感染33例,甲肝病毒感染1例,丙肝病毒感染1例,戊肝病毒感染1例;病情程度：轻度36例。2组性别、年龄、基础病毒感染分布情况等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医学伦理委员会审核批准,患者或家属对本研究内容了解并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)年龄18～70岁;(2)临床诊断符合2000年西安全国病毒性肝炎及肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》关于急性黄疸型肝炎或慢性肝炎诊断标准,并符合甲型或乙型或丙型或戊型肝炎病原学诊断标准;(3)血清总胆红素<342 μmol/L;(4)治疗前2周内未行其他与本病治疗有关的药物及治疗措施。排除标准：(1)中毒性肝炎(包括药物性、酒精性);自身免疫性肝炎;肝内外阻塞性黄疸;肝衰竭;失代偿期肝硬化者;(2)超过1种以上肝炎病毒混合感染者或合并其他非嗜肝病毒感染者;(3)有严重心、脑、肾、血管疾病、甲亢、肿瘤和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;(4)妊娠或意向妊娠及哺乳期妇女;(5)过敏体质或对本研究药物成分过敏者。

1.3 治疗方法 2组均给予常规西药治疗,包括甘草酸二铵肠溶胶囊、还原型谷胱甘肽片等。在此基础上,试验组给予清热卡森颗粒(新疆维吾尔有限责任公司生产)6 g口服,每天3次;对照组给予健肝乐颗粒(武汉康乐药业股份有限公司生产)15 g口服,每天2次。2组疗程均为4周。

1.4 观察指标与方法 比较2组退黄疗效,治疗前后血清总胆红素、直接胆红素水平、临床症状积分及不良反应。参照《中药新药临床研究指导原则》2002版拟定相关症状和体征的评分标准,按无、轻、中、重分别记为0、1、2、3分,观察症状体征包括目色黄、小便色黄、食欲不振、恶心呕吐、胁肋疼痛、口干口苦等。

1.5 退黄疗效评价标准[7]显效：治疗后总胆红素水平降至正常;有效：总胆红素水平下降≥50%;无效：总胆红素水平下降<50%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 退黄疗效比较 试验组总有效率为100.00%,对照组总有效率为91.67%,经非参数Mann-Whitney U检验(U=4.000,P=1.000),见表1。

表1 对照组与试验组退黄疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后血清总胆红素及直接胆红素水平比较 治疗前,2组血清总胆红素及直接胆红素水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗2周、4周后,2组血清总胆红素及直接胆红素水平均低于治疗前,且试验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与试验组治疗前后血清总胆红素及直接胆红素水平比较

2.3 治疗前后症状积分比较 治疗前,2组症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周、4周后,2组症状积分均低于治疗前,且试验组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与试验组治疗前后症状积分比较分)

2.4 不良反应比较 2组均未出现不良反应。

3 讨 论

近年来,由于疫苗、药物的影响,加上人们生活水平及健康观念的逐步提高,病毒性肝炎发病率呈逐年下降的趋势,但目前仍有较多的患病群体,据国家公共卫生科学数据中心公布的数据,2018年各类肝炎的发病人数约128万,其中,乙型病毒性肝炎的发病人数约100万,仍是病毒性肝炎最大的患病群体,因此,本研究纳入的受试者大多数为乙型肝炎病毒感染者。而病毒性肝炎引起肝脏严重损害,可引起黄疸。相关流行病学调查研究显示,病毒性肝炎在引起黄疸的疾病中排名靠前,仅次于药物性肝损伤,是引起黄疸的较常见原因[8]。临床实践中临床指标类似的患者也可能存在不同的病因,预后也有较大的差别,相关的诊断和治疗思路也不尽相同,因此本研究着重观察病毒性肝炎引起的黄疸。

黄疸是由于血清中总胆红素升高(>17.1 mol/L)导致皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征,多种疾病可引起黄疸。黄疸有多种分类方法,按照病因可分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸,按胆红素性质可分为以直接胆红素增高为主的黄疸和非直接胆红素增高为主的黄疸。病毒性肝炎引起的黄疸主要为肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸,胆汁淤积性黄疸直接胆红素明显增加,非直接胆红素轻度增加;肝细胞性黄疸直接胆红素中度增加,非直接胆红素中度增加,本研究除观察清热卡森颗粒对总胆红素的影响,也观察了清热卡森颗粒对直接胆红素的影响。

黄疸型病毒性肝炎发病机制较复杂,尚无特效的治疗药物,采用传统治疗可缓解部分症状,但仍有部分患者疗效欠佳,中医药在改善症状方面有一定的优势,如食欲不振、口干口苦等,本研究观察了清热卡森颗粒对相关症状改善的效果。中成药的安全性研究较缺乏,不良反应多为尚不明确,本研究观察了清热卡森颗粒用药期间的安全性。

清热卡森颗粒是由菊苣制成的单方制剂,药食同源,据《中国民族药志》记载,菊苣微苦,性凉,具有清热解毒,利水消肿的功效。黄疸中医古称为“黄瘅”,黄疸病名最初记载于《黄帝内经》,经过一系列的发展,在元朝《卫生宝鉴·发黄》中首次将黄疸分为阳黄和阴黄,是黄疸中医辨证论治体系系统化的开端,意义较大[9]。古代医家认为黄疸的病位在脾胃,现代多认为在肝胆,尚无统一认识。常见病因有4种：(1)外感湿热疫毒,脾胃运化失常,湿热交蒸于肝胆;(2)脾胃损伤,运化失司,湿浊化热;(3)脾胃虚寒,湿从寒化;(4)其他病继发[10]。广东省中医院的池晓玲教授结合古代先贤的思想和现代医学的发展,提出黄疸的病因为肝脾不调,湿瘀为患,治法以调和肝脾,祛湿为主[11]。文献研究显示,治疗黄疸的方剂配伍中,利水渗湿药排在第一[10]。段艳芬等[12]通过网络药理学和分子对接探讨了清热卡森颗粒治疗肾性水肿的潜在分子机制,结果显示,清热卡森颗粒可能通过GFR、KDR、MAPK3、IGF1R、AKT1、GSK3B等靶点干预肾性水肿,这为清热卡森颗粒的利水作用提供了前期基础。西医将黄疸出现的原因主要归结为4个方面：(1)胆红素生成过多;(2)胆红素摄取障碍;(3)肝内胆汁淤积;(4)肝内外胆管阻塞。治疗上有避免胆红素再形成、阻止胆红素的肠肝循环、加速胆红素排出及促进胆汁排泄等方法。研究显示,菊苣中含有的香豆素类化合物秦皮乙素和菊苣倍半萜内酯成分有明显保肝、抗肝毒性的作用[13]。菊苣中的菊苣酸也有抗肝损伤的作用,可改善肝脏相关的炎性反应。菊苣中还含有菊苣多糖,菊苣多糖可增加双歧杆菌数量,改善肠道微生态,刺激结肠的蠕动,具有一定的促排泄作用。因此,这也从西医角度解释了清热卡森颗粒用于黄疸型病毒性肝炎的可能依据。健肝乐颗粒组方出自东汉张仲景经典名方芍药甘草汤,组方较简单,仅含甘草、芍药两味药材,具有护肝、消退黄疸的作用[14],故选为阳性对照。本研究观察了清热卡森颗粒治疗病毒性肝炎合并轻中度黄疸的疗效,结果显示,清热卡森颗粒降胆红素的效果优于健肝乐颗粒,除对总胆红素有较好的降低效果外,对直接胆红素的疗效也较好,治疗2周后的效果优于健肝乐颗粒。但清热卡森颗粒退黄疗效与健肝乐颗粒相比,差别未达到统计学意义,可能跟样本量较小有关。两药均可改善受试者相关症状,但清热卡森颗粒的效果优于健肝乐颗粒,观察期间未见不良反应,说明清热卡森颗粒的安全性良好。本研究尚存在很多局限,未采用金标准双盲双模拟的研究方式,样本量较小,病毒性肝炎除乙型病毒性肝炎外,清热卡森颗粒组还有少量甲、丙、戊肝,对结果也会产生一定的影响。本研究人群基本为轻度黄疸患者,因此清热卡森颗粒对于中度或者重度黄疸的效果尚不能确定。且本研究为单中心研究,研究质量不如多中心研究,研究的指标较单一,并未进行清热卡森颗粒治疗病毒性肝炎合并黄疸机制的探讨。本研究对象是维吾尔民族药,为中成药的一个分支,但未结合中医进行辨证论治,无法发挥药物的最佳效果,也无法确定最合适的人群。本研究为首篇报道清热卡森颗粒治疗病毒性肝炎合并黄疸的研究,研究基础较薄弱,作用机制尚不清楚,尚无法确定清热卡森颗粒对于药物性肝损伤及其他各种原因导致的黄疸的治疗效果,值得后续进一步研究。

综上所述,清热卡森颗粒治疗黄疸型病毒性肝炎有良好的退黄效果,可明显改善患者临床症状体征,效果优于健肝乐颗粒,且安全性良好,值得推广使用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。