溴夫定治疗带状疱疹有效性与安全性的Meta分析

董玲玲,夏笛,张理涛

带状疱疹,中医又称蛇串疮,是由水痘—带状疱疹病毒(VZV)感染所致,是皮肤科常见病之一,除有皮损外,还伴有不同程度神经性疼痛[1-2]。全球带状疱疹的年发病率为(3～5)/1 000,亚太地区年发病率为(3～10)/1 000,呈逐年递增趋势[3]。带状疱疹的病因及发病机制较明确,根据典型临床表现及实验室检查可以诊断[3]。目前临床常用的抗病毒药物有阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、磷钾酸钠等,近年来溴夫定的应用逐渐增多。本研究对溴夫定治疗带状疱疹的有效性与安全性行Meta分析,为临床治疗带状疱疹提供更佳的方案。

1 资料与方法

1.1 检索方法 检索中国知网(CNKI)、维普网(VIP)、万方数据知识服务平台、CBM、PubMed、Embase、Web of Science(WOS)、Cochrane Library等数据库,时间从建库至2021年11月,语种不限。采用主题词和自由词构建检索策略。英文检索词：herpes zoster、zona、zoster、shingles、brivudine、(E)-5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine、Zostex。中文检索词：带状疱疹、缠腰火丹、蛇窜疮、蛇形疮、火带疮、火丹疮、蛇缠疮、火赤疮、带状疮疹、带状性疱疹,蜘蛛疮、蛇串疮、溴夫定、左代等加减,分别组合进行检索。

1.2 纳入标准 (1)有明确的诊断标准及出处;(2)试验设计为随机对照试验(RCTs);(3)文章中有明确的纳入与排除标准;(4)研究对象无性别、种族、国籍、病程、发病部位、中医证候等限制;(5)干预措施：治疗组以溴夫定治疗为主,可联合中药、西药或其他疗法;对照组治疗措施不限;(6)结局指标：临床疗效、止痛时间、止疱时间、结痂时间、带状疱疹后神经痛(PHN)发生率、不良反应等。

1.3 排除标准 (1)非RCTs;(2)非中文、非英文文献;(3)病例报道、综述、细胞及动物研究、评论、系统评价等;(3)自身前后对照试验;(4)未正式发表的文章及未公开的数据;(5)无法获得全文的文献,或数据报告不完整或数据不可信文献;(6)重复发表的文献。

1.4 文献筛选 检索题录后导入Endnote X9软件中去除重复文献。由2位及以上研究员对纳入的文献进行单独查看筛选,确定最终纳入的文献。并将2位研究员筛选的结果进行对比,若出现不同意见,交由第3位研究员决定。

1.5 提取信息 由2位研究员分别独立提取。具体内容包括：第一作者、发表年份、各组患者例数、干预措施、疗程、结局指标。

1.6 质量评价 采用Cochrane风险偏倚评估工具[4]对纳入文献进行方法学质量评价。由2位研究员独立评价纳入文献的方法学质量,并交叉核对,若在评价过程中2位研究员结果出现分歧,则交由第3位研究员进行判定。

1.7 统计学方法 采用RevMan 5.3软件对文献进行分析。等级资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)描述,计算95%可信区间(CI);计量资料效应量采用均数差(MD)描述;对各组数据行异质性检验,当P>0.10,I2<50%,考虑各文献间无统计学异质性,采用固定效应模型;若P≤0.10,I2≥50%,则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果 初筛出802篇文献,具体为CNKI(n=15),VIP(n=13),万方数据知识服务平台(n=13),CBM(n=12),PubMed(n=107),Embase(n=454),WOS(n=178),Cochrane Library(n=10)。剔除重复文献350篇,病例报道、综述、细胞及动物研究、评论、系统评价等425篇,阅读题目、摘要及浏览全文排除17篇,排除结局指标不一致文献3篇,最终纳入RCTs 7篇[5-11]。

2.2 纳入文献的基本情况 共纳入RCTs 7篇,文献发表时间为1995—2021年,其中溴夫定与阿昔洛韦对照的文献4篇,所有纳入的文献均提及2组患者的基线资料一致,具有可比性,见表1。

表1 纳入文献的基本情况

2.3 临床疗效 纳入的7篇文献中,3篇文献[5,7-8]临床疗效按痊愈、有效、好转、无效4级标准评价。文献异质性较小(P=0.55,I2=0),采用固定效应模型分析,结果显示,治疗组临床疗效优于对照组[OR=5.79,95%CI(2.23,15.05),P=0.0003],见图1。溴夫定每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效,但单次剂量组更方便、安全[7]。

图1 对照组与治疗组临床疗效的Meta分析森林图

2.4 止痛时间 3篇文献[5-7]提及止痛时间,文献间无统计学异质性(P=0.0003,I2=88%),采用随机效应模型合并数据,结果显示,治疗组止痛时间短于对照组[MD=-2.25,95%CI(-4.35,-0.15),P=0.04],见图2。

图2 对照组与治疗组止痛时间的Meta分析森林图

2.5 止疱时间 4篇文献[5-8]提及止疱时间,文献间无统计学异质性(P<0.0001,I2=87%),采用随机效应模型合并数据。结果显示,治疗组止疱时间短于对照组[MD=-0.84,95%CI(-1.49,-0.19),P=0.01],见图3。

图3 对照组与治疗组止疱时间的Meta分析森林图

2.6 结痂时间 3篇文献[5,7,9]提及结痂时间,文献间无统计学异质性(P=0.0002,I2=88%),采用随机效应模型合并数据,结果显示,2组结痂时间比较差异无统计学意义[MD=-0.29,95%CI(-1.20,-0.62),P=0.53],见图4。

图4 对照组与治疗组结痂时间的Meta分析森林图

2.7 PHN发生率 3篇文献[6,8,10]提及PHN发生率,文献间无统计学异质性(P=0.02,I2=75%),采用随机效应模型合并数据,结果显示,2组PHN发生率比较差异无统计学意义[RR=0.37,95%CI(0.13,1.08),P=0.07],见图5。

图5 对照组与治疗组PHN发生率的Meta分析森林图

2.8 不良反应 6篇文献[5,7-11]提及治疗后的不良反应,文献间有统计学异质性(P=0.17,I2=35%),采用固定效应模型合并数据。结果显示,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR=1.10,95%CI(0.88,1.38),P=0.40],见图6。

图6 对照组与治疗组不良反应的Meta分析森林图

3 讨 论

本文经过多层筛选最终纳入7篇RCTs进行Meta分析,评价溴夫定治疗带状疱疹的临床疗效及安全性。带状疱疹是一种皮肤科常见病,初次感染VZV潜伏在神经节,当劳累、压力大、高龄、免疫力低下等导致机体抵抗疾病能力低下时,潜伏的VZV会被激活、大量复制,然后沿着神经轴突至皮肤,从而出现皮疹,伴或不伴不同程度、不同性质的神经痛[12]。中国带状疱疹专家共识认为系统性抗病毒目的是减轻急性期疼痛,缩短带状疱疹病程,减轻皮损严重程度,预防或减少PHN发生[3]。

溴夫定为新型的口服强效抗VZV药物,主要通过抑制病毒DNA的复制而产生抗病毒作用,可有效治疗免疫功能正常的成人急性带状疱疹[13]。相较于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等药物具有更高的抗VZV效力,口服吸收迅速,每次125 mg,每天1次,对肝肾功能不全患者不需要调整剂量,在临床实际应用时患者依从性较高[14]。但对孕妇及哺乳期妇女、儿童及用5-氟尿嘧啶类药物化疗者不建议使用或禁用[13]。

本文结果显示,与伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦等常规抗病毒药物治疗带状疱疹比较,溴夫定在临床疗效、止痛时间、止疱时间方面存在明显优势。溴夫定是嘧啶核苷类衍生物,转化为溴夫定三磷酸盐抑制VZV的复制[15]。溴夫定抗病毒作用具有高度选择性,只在病毒感染的细胞中进行,对免疫功能正常的患者疗效甚佳[16]。止疱时间可显示病毒停止复制时间,是评估药物治疗效果的重要参考指标。

PHN是指带状疱疹皮疹愈合后持续1月及以上的疼痛,好发于中老年人,是带状疱疹最常见的并发症,也是带状疱疹的治疗难点[17]。PHN好发于单侧胸部、三叉神经或颈部,疼痛性质多样,可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样、感觉过敏及不同程度的瘙痒等。PHN多由神经元功能紊乱、异位放电、外周及中枢敏化导致[18-19]。从纳入的文献来看,张晓宁等[6]及程海星等[8]研究结果显示,采用溴夫定治疗的带状疱疹患者,PHN发生率低于采用阿昔洛韦治疗的患者。但本研究结果显示差异无统计学意义,考虑与样本量大小、患者个体差异、此类研究的调查方法等有关。研究显示,急性疼痛程度与PHN的发生有关,急性期疼痛越重,代表VZV激活后大量复制,造成的炎性反应越重,更容易形成PHN[20]。

本系统评价存在一定局限性：(1)本研究纳入的文献数量较少,文献质量偏低,缺乏多中心、大样本的临床RCTs,且无样本含量的计算,文献之间异质性较大,可能对结果有一定影响;(2)本研究纳入的文献仅有2篇文献明确提及选择何种随机方法,其他文献仅提及“随机”字样;(3)本研究中结局指标相同部分较少,故比较项目不多,降低了结果的可靠性。

综上所述,溴夫定治疗带状疱疹临床疗效、止痛时间、止疱时间存在明显的优势。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。