盐酸法舒地尔联合尼莫地平用于老年蛛网膜下腔出血术后脑血管痉挛的防治效果

罗洪涛

作者单位：644000 四川省宜宾市第一人民医院神经外科

蛛网膜下腔出血(SAH)是指脑底部或脑表面的病变血管破裂,血液流入蛛网膜下腔引起的综合征[1]。引起SAH的原因包括:颅内动脉瘤、脑血管畸形及脑底异常血管网病等。其中颅内动脉瘤破裂出血占50%～85%,称动脉瘤性SAH(aSAH),好发于脑底动脉环的大动脉分支处,以老年人多见[2]。随着我国人口老龄化,到2020年底,60岁以上老年人口达2.64亿,占总人口的18.70%,而老年人动脉内膜增生,血管硬化,脑代偿能力下降,使得以脑血栓、高血压脑出血及颅内动脉瘤为主的脑血管病成为老年人的高发疾病,加之患者常合并心肺肝肾等基础疾病,老年脑血管病患者的病死率和致残率均居高不下[3]。aSAH可造成脑血管痉挛(CVS)、脑梗死、脑水肿及脑积水等病理性改变,病死率可达27%～44%,严重威胁老年患者健康与生命安全[4]。介入栓塞治疗具有安全、微创的特点,近年来成为老年颅内动脉瘤的主要治疗方式之一。但因介入栓塞术中有导丝、导管、支架等异物的置入,术后可能诱发CVS,据统计,颅内动脉瘤血管内治疗后CVS发生率高达30%～35%,成为最常见的术后并发症之一[5]。CVS导致的继发性脑梗死,更是对患者的预后造成不良影响。尼莫地平为高效的第二代二氢砒啶类Ca2+通道拮抗剂,主要通过扩张脑循环远端的小动脉和细小动脉的血管平滑肌细胞发挥扩血管作用,已成为防治CVS的一线药物[6]。但临床实际应用中,尼莫地平的效果有限,其存在较多不良反应。盐酸法舒地尔是新型的Rho激酶抑制剂,可选择性扩张痉挛的血管,改善心、脑缺血及灌注,并减轻受累脑细胞组织的炎性反应[7]。本研究观察盐酸法舒地尔联合尼莫地平用于老年SAH术后CVS的防治效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月—2021年10月宜宾市第一人民医院收治的老年SAH患者80例,采用随机数字表法分为观察组和对照组,各40例。观察组男26例,女14例;年龄61～74(67.95±11.18)岁;病程1～24(10.93±5.92)h;Hunt-Hess分级:Ⅰ级13例,Ⅱ级22例,Ⅲ级5例。对照组男24例,女16例;年龄62～71(68.07±11.21)岁;病程1～23(11.04±6.03)h;Hunt-Hess分级:Ⅰ级15例,Ⅱ级21例,Ⅲ级4例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:年龄>60岁;经头颅CT血管造影、MRI血管造影或数字减影血管造影(DSA)确诊为颅内脑动脉瘤破裂出血;动脉瘤为单发且首次发病;患者行颅内动脉瘤血管内介入栓塞术且动脉瘤破裂至手术时间<48 h;术后14 d内出现CVS,符合《脑血管痉挛防治神经外科专家共识》[8]中CVS的诊断标准。排除标准:因脑出血、脑血管畸形、外伤等其他原因导致的继发性SAH者;因颅内血肿、脑积水、电解质紊乱等其他原因引起的CVS;既往有脑卒中、SAH、脑血管畸形等神经系统疾病病史者;合并基础代谢性疾病、精神疾病、重要器官功能不全、严重全身感染、凝血功能障碍等患者。

1.3 治疗方法 入院后2组患者均行血管内介入栓塞术,术后常规治疗:防治脑水肿,改善脑循环,保护神经,维持水、电解质、酸碱平衡及止血等。在此基础上,对照组予尼莫地平注射液(山东新华制药股份有限公司生产)25 mg静脉泵注,泵注速度0.5 μg·kg-1·min-1,每天1次。观察组在对照组基础上加用盐酸法舒地尔注射液(Asahi Kasei Pharma Corporation,Nagoya Pharmaceuticals Plant生产)30 mg混合0.9%氯化钠注射液静脉滴注,输注时间30 min,每天2次。2组均治疗2周。

1.4 观察指标与方法 比较2组治疗效果,治疗前后脑血流动力学指标[双侧大脑中动脉(MCA)与大脑后动脉(PCA)平均血流速度]、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、脑神经细胞因子[EF手型钙结合蛋白(S100B)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及脑源性神经营养因子(BDNF)]、炎性因子[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、白介素-6(IL-6)及血清核转录因子κB(NF-κB)]水平及不良反应。采用超声多普勒扫描仪检测患者双侧MCA与PCA平均血流速度。采用NIHSS评价患者神经功能缺损情况,包括:意识、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍及忽视等,分值0～42分,得分越高神经功能缺损越严重。采集患者空腹外周静脉血2 ml,采用酶联免疫吸附法检测患者脑神经细胞因子与炎性因子。

1.5 疗效判定标准 (1)显效:治疗后患者症状、体征明显改善,脑血流恢复正常,神经功能明显改善;(2)有效:治疗后患者症状及体征部分缓解,脑血流及神经功能有一定改善;(3)无效:治疗后患者症状及体征无明显好转甚至恶化,脑血流及神经功能未改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患者治疗总有效率为90.00%,高于对照组的67.50%(χ2=6.050,P=0.014),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 脑血流动力学指标及神经功能评分比较 治疗前,2组患者MCA与PCA平均血流速度及NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组MCA及PCA平均血流速度均较治疗前增加,NIHSS评分下降,且观察组增加或下降的程度大于对照组(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后脑血流动力学指标及神经功能评分比较

2.3 神经细胞因子比较 治疗前,2组患者S100B、NSE、BDNF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组S100B、NSE水平均较治疗前降低,BDNF水平较治疗前升高,且观察组降低或升高的程度大于对照组(P均<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后神经细胞因子比较

2.4 炎性因子比较 治疗前,2组患者IL-6、ICAM-1、NF-κB水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组IL-6、ICAM-1、NF-κB水平均较治疗前下降,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后炎性因子比较

2.5 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率(5.00% vs.7.50%)比较差异无统计学意义(χ2=0.213,P=0.644),见表5。

表5 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

SAH是常见的神经科疾病,对老年患者来说,颅内动脉瘤破裂是其主要原因。研究证实,年龄与SAH不良预后有关,老年患者存在不同程度的脑萎缩,蛛网膜下腔的容积增大,因此往往老年患者较年轻患者出血量多,加之老年患者对脑损伤和并发症的耐受力较差,老年患者发生不良预后的风险大大增加[9]。研究认为,SAH会释放大量组胺、5-羟色胺等血管活性物质,刺激脑部血管和脑膜,通常在出血后1～2周发生CVS[10]。单支甚至多支颅底动脉血管壁平滑肌出现持续性收缩,血流障碍,引起脑局部缺血缺氧,甚至出现脑梗死,经过治疗仍有部分患者死亡,幸存者也可能存在瘫痪、神经功能缺损、认知功能障碍及永久性脑损伤,从而导致患者残疾[11]。近年来,针对颅内动脉瘤的血管内介入手术技术已逐渐发展成熟,由于其微创、手术时间短、康复快而成为老年患者的首选手术方式。但术后3～7 d患者可能出现CVS,CVS的发生机制尚未完全明确,其发病可能与手术中异物刺激、血液对血管的化学性刺激、血肿的机械性压迫有关,此外,一氧化氮、内皮素及炎性因子也可能通过不同途径参与并促使CVS发生及发展[12]。

尼莫地平是一种双氢吡啶类钙离子拮抗剂,对外周血管作用较小,易通过血脑屏障,选择性与神经元Ca2+通道受体相结合,靶向性作用于脑血管平滑肌,抑制平滑肌细胞膜内的Ca2+内流,拮抗5-羟色胺、血栓素A2、花生四烯酸等血管活性物质释放,从而解除痉挛,增加脑血流量,缓解CVS症状,改善神经功能[13]。但临床实践中发现,尼莫地平长期使用不良反应较多,且患者远期预后的效果不理想,病死率和致残率仍较高。

盐酸法舒地尔是一种具有广泛药理作用的新型Rho激酶抑制剂,它主要通过抑制Rho激酶而减轻其对蛋白激酶C和肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性的干扰,抑制蛋白质轻链的磷酸化过程,降低血管平滑肌细胞内Ca2+的敏化效应,从而松弛血管平滑肌,改善脑血管痉挛及善脑组织微循环[14]。另外,研究证实,盐酸法舒地尔还可增加内皮型NO合酶的表达,促进NO生成,减轻神经元组织继发性损伤;还可抑制炎性递质的生成及炎性细胞的浸润进程,从而有效抑制神经细胞凋亡[15]。闫芳等[16]研究表明,法舒地尔与尼莫地平比较,能更有效预防和改善SAH引起的CVS,有利于改善老年SAH的临床预后及生活质量,不良反应小。黄振山等[17]对动脉瘤栓塞术后CVS的患者在使用尼莫地平的基础上联合法舒地尔治疗,发现患者脑血流状态得以有效改善,神经功能恢复更好,脑梗死发生率更低。本研究结果显示,治疗后,观察组MCA及PCA平均血流速度高于对照组,NIHSS评分低于对照;观察组S100B、NSE水平低于对照组,BDNF水平高于对照组;观察组IL-6、ICAM-1、NF-κB水平低于对照组。提示对老年SAH术后出现CVS的患者使用盐酸法舒地尔联合尼莫地平,可明显加快MCA、PCA的平均血流速度,促进神经功能恢复。NSE、S100B、BDNF是与神经细胞生长、损伤和修复相关的蛋白,可在一定程度反映神经系统的损伤程度,盐酸法舒地尔联合尼莫地平可明显降低NSE、S100B、BDNF水平,减轻神经系统损伤。研究还证实,炎性反应参与了CVS的发生发展,ICAM-1是黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成员,被证明是CVS启动阶段重要的炎性递质;NF-κB参与细胞的炎性反应、免疫应答,激活趋化因子、炎性因子、黏附分子等的表达;IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子,广泛参与炎性反应的发展过程[18]。盐酸法舒地尔联合尼莫地平可进一步降低炎性反应程度。

综上所述,盐酸法舒地尔联合尼莫地平用于老年SAH术后CVS防治的效果肯定,可明显加快患者脑动脉血流速度,改善神经功能,减轻神经损伤并降低炎性反应程度,且安全性高,值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。