基于FAERS数据库的特立帕肽药品不良事件信号挖掘与分析

郑卓婷,刘易陇,严润,赵艳双,罗羽鸶,龙恩武

骨质疏松已成为影响人们生活质量的主要慢性疾病之一。随着我国老龄化的进程及精神物质生活水平的提高,特立帕肽作为抗骨质疏松治疗的一线药物及序贯治疗中逐渐占据重要的地位。特立帕肽是重组人甲状旁腺素氨基端1-34活性片段(rhPTH 1-34),是目前惟一的骨形成促进剂,间断使用小剂量特立帕肽能刺激成骨细胞活性,促进骨形成,增加骨密度,改善骨质量,降低椎体和非椎体骨折的发生风险[1]。虽然特立帕肽较早在美国上市,在我国2011年上市,但因其昂贵的价格,基层知晓率极低[2]。直至2019年我国仿制药的规模生产及地方医保上调该药的报销比例[3-4],特立帕肽才被大众熟悉与肯定,在让越来越多的骨质疏松患者获益同时,临床药师有必要提醒人们对其上市后不良反应风险进行防范。本研究通过提取美国FDA不良事件报告系统(FAERS)中的数据,对特立帕肽进行药品不良事件(ADE)信号挖掘与分析,保障患者的用药安全。

1 资料与方法

1.1 数据来源 利用OpenVigil 2.1网站(http://openvigil.sourceforge.net/)收集FAERS数据库自2004年第1季度至2022年第3季度;限定通用名“teriparatide”,收集特立帕肽为首要怀疑药物的ADE报告共71 435份纳入研究。

1.2 数据标准化 FAERS中的ADE使用标准《药事管理标准医学词典》(MedDRA)中的首选术语(PT)进行编码,该词典包含27个系统器官类(SOCs)。此外,1个PT可以连接到MedDRA中的多个SOC,使用MedDRA 25.1将每个报告中的ADE分类到相应的SOC级别[5]。

1.3 数据处理 采用比例失衡法中的报告比值比(ROR)法和比例报告比值(PRR)法进行信号挖掘。同时满足报告数≥3,ROR的95%CI下限>1,PRR的95%CI下限>1,灵敏度高且防止假阳性[6]。信号数值越大表示信号越强,说明特立帕肽与可疑ADE的统计学关联越强,见表1、表2。

表1 ROR和PRR计算公式

表2 ROR和PRR计算公式及阈值

2 结 果

2.1 ADE报告的基本情况 收集到FAERS自建库至2022年第3季度所有的特立帕肽ADE报告71 435份,除2015年陡然升高以外,其余时间较平稳,基本在5 000例以下,各年度数量及趋势见图1。发生人群主要为老年人,年龄为>65～85岁(21 166例,占29.63%),见图2。男性6 966例(9.75%),女性63 473例(89%),性别信息缺失996例(1.40%)。美国是上报数最多的国家(67.36%),见表3。

图1 各年度数量及趋势

图2 ADE报告发生人群

表3 ADE报告基本情况

2.2 ADE信号累及的系统器官 根据MedDRA对有信号的PT进行SOC排序,发现22个有信号的SOC。ADE信号数量按系统器官分类排序前5位分别为“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”“各类损伤、中毒及操作并发症”“各类检查”“良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)”和“胃肠系统疾病”,见图3,前5位SOC系统对应的ROR信号检测前5位排名见表4。

图3 ADE信号数量按系统器官分类

表4 前5位SOC系统对应的ROR信号检测前5位排名结果

2.3 不同时间段ADE信号变化 将71 435份报告以2015年为界,分为2004—2014年和2015—2022年两个时间段,见表5。以SOC信号数量排序发现“良性、恶性及性质不明的肿瘤”(包括囊状和息肉状)这一系统器官的ADE发生率发生了重大变化;“全身性疾病及给药部位各种反应”系统中,钙质沉着上升至本系统第2位;“胃肠系统疾病”系统中,ROR排名靠前的均是牙齿相关不良事件。

表5 不同时间段ADE信号变化

3 讨 论

3.1 相关ADR报告基本情况 2015年病例数异常升高的原因未搜索到相关报道,几乎全部来自于美国(98.87%),占据了美国所有报告数的50.75%。“良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)”由之前的第1位到如今的名次,可能与现代先进检验、检查技术对诊疗的贡献,及医师鉴别诊断能力的提升有关。本研究中,女性患者占近90%,使用年龄主要集中在老年阶段,与骨质疏松的流行病学相符。在美国50岁及以上的人群中,约71%的骨质疏松性骨折发生于女性,患病率随增龄而渐增[7]。我国平均20.7%的患病率远远低于发达国家[1],可能是我国的筛查、诊疗技术及疾病普及率相对落后的原因。

3.2 骨肉瘤 2015年以前与特立帕肽相关的骨肉瘤不ADE较多,除此以外还有与其他癌症的记录,如甲状旁腺肿瘤(ROR=10.429)、胆道肿瘤(ROR=7.392)、卵巢上皮癌(ROR=卵巢上皮癌)、眼部肿瘤(ROR=4.71)、食管肿瘤(ROR=4.424)等。印度1例腰椎压缩性骨折患者,每天接受特立帕肽皮下注射治疗20 g,2个月后复查,发现肿瘤标志物显示癌胚抗原19-9(CA19-9)升高,PET-CT、超声及活检提示为肝脏恶性肿瘤[8]。可能是由于甲状旁腺激素对Gsα受体的相关刺激,可以推测其他刺激Gsα受体的药物或化学物质也会导致病情恶化,需要避免。同时在日本也有特立帕肽可加速老年骨质疏松症患者原发恶性肿瘤的生长的病例报道[9]。

骨肉瘤是特立帕肽上市以来最具争议的严重不良反应。FORTEO在FDA说明书经多次修改,最近的重大变化是骨肉瘤黑框警告警告已被移除,但在国内产品的说明书及仿制药说明书还未发生变化。在美国,利用国家药房配药数据与参与的州癌症登记处的数据,估计在10年期间骨肉瘤的发病率在接受特立帕肽治疗的患者与未暴露于特立帕肽治疗的骨质疏松症患者和普通人群中的发生率,直至2022年这项研究由于观察到的骨肉瘤病例数量较少,所以特立帕肽与骨肉瘤之间关联的估算不准确[10]。一项专门针对接受特立帕肽治疗登记监测研究的结果显示,未发现与注册登记后的骨肉瘤病例相匹配;粗略的发病率(IR)为每百万人年0(95%CI,0～10.2)例,标准化发病比(SIR)为0(95%CI,0～3.0),但由于患者随访时间短于预期且未发现病例,所以对参与登记的患者骨肉瘤发病率得出结论的能力仍然有限[11]。这一研究促使临床医师和药师需在今后更多的中国人群中继续观察。

3.3 皮肤钙质沉着的恶化 皮肤血管钙化(CVC)又称钙化防御,继发于特立帕肽治疗的严重不良反应。皮肤钙质沉着的病理生理学尚不清楚,哥伦比亚有2例皮肤钙质沉着的恶化观察表明,该不良反应表现为营养不良的钙质化,特立帕肽增加钙沉积,导致钙质沉着的恶化。尤其是自身免疫性疾病患者,其容易产生皮肤钙质沉着症。特瑞帕肽可通过增加血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中RANK(NF-κB受体激活剂)和RANK配体的表达而引起钙化耐受性。RANK激活增加转录因子NF-κB的活性,降低骨保护素,这可能导致血管中钙沉积和骨中钙丢失[12]。这与Leis-Dosil等[13]报道相符,该报道称1例80岁的西班牙女性患者使用特立帕肽治疗2个月后,腿部青斑区出现疼痛性坏死性溃疡,停药3周后病变逐渐好转。发生机制可能是特立帕肽与内源性甲状旁腺激素(PTH)作用相同,产生了甲状旁腺功能亢进的情况,rhPTH的使用破坏了NF-κB信号级联的平衡,引发了CVC;还报道了CVC发生的高危因素为:肥胖、慢性炎性反应、皮质类固醇治疗或更年期,并且磷钙和PTH代谢也发生改变。血管钙化、乳房钙化、肺钙化等也应引起注意。

3.4 对牙齿的破坏 在特立帕肽的说明书中记载2%的患者报告了对牙齿的破坏,我们也观察到牙错位(ROR=13.036)、牙齿感觉过敏(ROR=4.084)例、牙齿松动(ROR=3.635)、牙龈退缩(ROR=3.183)、牙痛(ROR=3.021)等不良信号。来自巴西的系统评价表明特立帕肽在大鼠中表现出潜在的牙齿移动加速,但只纳入了3篇文章,且均是动物实验,这与之前的一些研究结论相悖[14]。一项安慰剂对照的随机试验指出特立帕肽提高了下颌骨坏死病变的消退率,是一种有效且安全的治疗方法[15]。

董西玲等[16]在口腔领域的研究发现,该药有良好的促进种植体—骨结合、牙周再生、骨缺损愈合及提高正畸稳定性的效果。李春洁等[17]根据美国密歇根大学的Bashutski博士等在患有严重牙周病的患者中进行了随机双盲安慰剂对照试验,得出特立帕肽可更好地治疗牙周病的结论。鉴于特立帕肽对牙齿的影响,尚不能确定有口腔疾病的患者是否适合使用特立帕肽,及是否如使用双磷酸盐之前需检查口腔健康的必要。

3.5 其他不良反应 本研究挖掘到了说明书中未提及的有强信号的不良反应如:听力减退(ROR=2.492)417例、外生性骨疣(ROR=5.084)108例、黄斑变性(ROR=3.173)108例、阿尔茨海默型痴呆(ROR=2.458)75例、脑病及胆道疾病等。在意大利不良反应数据库中特立帕肽因引起位置性眩晕而闻名,也与耳鸣和听力损失有关[18]。印度有病例报道指出特立帕肽在高钙血症性脑病的发展中发挥了许可作用[19]。特立帕肽可能出现的皮肤不良事件包括荨麻疹、注射部位疼痛、肿胀、瘀伤和瘙痒。然而,引起广泛湿疹反应的报道较少。韩国1例47岁男性报告了特立帕肽引起的湿疹性过敏反应。虽然确切的机制尚不清楚,但这些反应被认为由药物特异性CD4+和CD8+T细胞在组织相容性复合体(MHC)依赖的途径产生[20]。

3.6 本研究的局限性 (1)FAERS是自愿填报系统,可能存在诸多漏报的事件;(2)影响骨质疏松的因素较多,合并药物和其他协变量的数据有缺失的情况;(3)一些严重或罕见的不良反应需要更长久的时间来证实;(4)亚洲人群数据较少,需收集更多样本量;(5)药物使用时长对于该药的不良反应较为重要,在往后的填报中应加以注意。

本研究基于FAERS数据库,采用比例失衡法挖掘特立帕肽的不良反应,利用更多真实世界的数据为药品说明书的相关不良反应提供新的补充,为我国骨质疏松患者安全用药安全提供参考。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。