氨甲环酸两种给药方法对减少全膝关节置换术出血量的对比分析

赵想,戚大春,安新荣,高天勤,徐闯

(1.滨州医学院,山东 滨州 256603;2.滨州医学院附属医院,山东 滨州 256603)

全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)目前已广泛用于治疗老年性终末期骨关节炎、类风湿性关节炎等疾病,技术成熟。很大程度上缓解了膝关节疼痛,改善了患膝功能,显著提高了患者的生活质量[1-2]。但TKA手术创伤大,围术期存在大量显性及隐性失血。据报道,初次 TKA 总的失血量可以达到800～1 800 mL,术后输血率达到10%～38%[3]。如何有效降低围术期失血量和输血率已成为关节外科医生关注的焦点。

氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种纤溶酶抑制剂,研究表明TXA可减少TKA围术期失血量、输血率及输血量[4-6],且不会增加术后静脉血栓及肺栓塞的发生。目前主要的给药途径有静脉滴注、局部注射、联合和口服用药。给药方式有单次和多次给药[7]。研究表明多次口服和静脉给药较单次给药更能对抗术中和术后整个纤溶亢进状态[8-10],止血效果更好。然而,目前多次口服和多次静滴的比较研究报道较少。本试验的目的是比较研究这两种用药方法的临床效果和安全性,从中选择一种更加安全可靠、便宜快捷的给药方式。

1 临床资料

选取2019年1月至2022年12月我院初次单侧人工全膝关节置换的患者120例。按随机数字表法分为A、B、C、D 4组,每组30例。各组患者年龄、性别、BMI、总血容量、术前血红蛋白(HB)、术前红细胞比容(HCT)、手术时间、氨甲环酸用药价格,结果见表1。

表1 4组患者一般资料比较

2 筛选标准

2.1 纳入标准①原发性膝骨性关节炎终末期;②初次单侧人工全膝关节置换;③术前血红蛋白(hemoglobin,Hb)男性≥130 g·L-1,女性≥120 g·L-1;④凝血功能正常,无血液系统疾病;⑤无手术禁忌证,可耐受手术。

2.2 排除标准①其他原因所致的关节炎,如类风湿、强直性脊柱炎、创伤、血友病等;②术前有双下肢动脉闭塞、静脉血栓形成或病史者;③正在使用抗凝药物者;④术前有严重贫血及凝血功能障碍或血液系统疾病者;⑤氨甲环酸过敏者;⑥合并严重内科疾病,身体无法耐受手术者。

3 方法

3.1 分组方法选取我院2019年1月至 2021年12月初次单侧人工全膝关节置换120例,按随机数字表法分为A、B、C、D 4组,每组30例。4组患者均于切皮前5～10 min静脉滴注TXA 1 g。A组：术后 6 h、12 h、18 h分别静脉滴注TXA 1 g,B组：术后 4 h、10 h、16 h分别口服TXA 2 g,C组：术后 6 h、12 h、18 h 分别静脉滴注等量生理盐水。D组：术后 4 h、10 h、16 h分别口服等剂量的安慰剂。

3.2 术前处理入院后测量及统计120例患者一般资料,术前宣教包括饮食、术前活动及功能锻炼等。

3.3 手术方法全部患者均为同一手术团队完成,主刀为同一位临床经验丰富的主任医师,麻醉方式为腰硬联合麻醉。术前常规使用气压止血带,压力参数为280～310 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。所有患者均采用膝关节正中切口,髌旁内侧入路,切除部分髌下脂肪垫,暴露术野。胫骨侧采用髓外定位法,股骨侧采用髓内定位法进行截骨。冲洗枪冲洗松质骨面后涂抹骨水泥,选择合适的假体安装并固定。假体选择后交叉韧带替代型骨水泥假体(PS假体)。髌骨去神经化,修整髌骨关节面,均未行髌骨置换。术后置入引流管一根。

3.4 术后处理4组患者术后均使用多模式镇痛,术后3 d内,每天局部冰敷6 h。回病房后,即嘱患者行下肢肌肉等长收缩练习、屈膝和直腿抬高训练。术后24 h拔除引流管后持续被动活动装置(CPM)行关节功能锻炼(2次/天,30 min/次)。术后第二天患者扶助行器练习行走。术后14 d拆线。术后12 h开始,给予低分子肝素钙4 000 U·d-1抗凝治疗至出院当天。出院后继续口服利伐沙班10 mg·d-1至术后14 d。术前、术后第3天和第14天复查双下肢血管彩色多普勒超声检查及D-二聚体检查,术后1、3、6、12个月门诊复查,监测下肢静脉血栓形成状况。输血原则：术中或术后Hb<70 g·L-1者给予输注同型悬浮红细胞;术中或术后Hb为70～90 g·L-1者,则根据患者一般状况、心肺代偿功能及年龄等情况考虑是否输血。

4 观察指标

4.1 术前及术后各项检查指标记录术前及术后1、3 d血红蛋白(Hb)和红细胞比容(HCT)值、术中失血量、术后引流量。记录术后输血、肺栓塞、静脉血栓发生情况。记录各组患者术后不良反应的发生情况。

4.2 相关失血量的计算方法根据Gross方程式[11]计算相关血量：总出血量=术前血容量×(术前HCT-术后第3天 HCT)/平均HCT。术前血容量=K1×身高(m)3+ K2×体质量(kg)+K3(男性：K1=0.366 9,K2=0.032 19,K3=0.604 1;女性：K1=0.356 1,K2=0.033 08,K3=0.183 3)。平均HCT=(术前HCT+术后第3天HCT)/2 。显性失血量=术中失血量+术后引流量。隐性失血量=总失血量-引流量-术中失血量+输血量。术中出血量=吸引器瓶中液体量+纱布垫浸湿血液量-术中使用冲洗液量(每块纱布垫全部浸湿折合为20 mL血液量)。

5 统计学方法

6 结果

一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。氨甲环酸用药价格(元/位)A组 > B组>C组和D组(C=D),存在差异,结果见表1。120例患者刀口均一期愈合,术后至少随访半年。术后复查双下肢血管彩色多普勒超声检查,A组和D组各发现肌间静脉血栓1例,均予以抗凝治疗,1例血栓消失,1例血栓机化稳定。术后20例患者输注浓缩红细胞。术后未出现肺栓塞等严重并发症。围手术期总失血量、隐性失血量、术后引流量,术后1、3 d血红蛋白、红细胞比容下降量A、B组明显低于C、D组,差异有统计学意义(P<0.05),但A组与B组、C组与D组组间进行两两比较,差异无统计学意义(P>0.05),结果见表2～3及图1。

图1 围手术期总失血量、隐性失血量、术后引流量以及术后1、3 d血红蛋白、红细胞比容结果

表2 4组患者围术期失血量、术后引流量、输血率、术后并发症的比较

表3 4组患者手术前后 Hb 和 HCT 变化的比较

7 讨论

全膝关节置换术(TKA)是治疗终末期膝骨关节炎的有效办法,已被证实有较高的患者满意度和良好疗效[12]。但其围术期间的大量出血,尤其是隐性失血仍是延缓患者快速康复的重要原因[13-14]。氨甲环酸(TXA)是一种人工合成的强效抗纤溶药,属于赖氨酸的合成衍生物,可竞争性占据纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点,减少纤溶酶原激活物纤维蛋白三元复合体的产生,抑制纤溶酶,降解纤维蛋白原和纤维蛋白单体,起到抗纤溶的作用;还可通过减少纤溶酶对血小板膜糖蛋白受体的降解作用而保护血小板功能[15]。很多文献[16-17]已证明其可以有效减少骨科大手术患者的总失血量且不会增加深静脉血栓形成及肺栓塞的风险。常见的给药方式有静脉滴注、局部应用、联合用药和口服[18],关于单次静脉、局部给药、单次静脉联合局部给药、多次静脉、多次口服用药的研究较多[19-22],已证明其在减少失血量和降低输血率方面的有效性和安全性差异无统计学意义。但多次口服和多次静脉用药的比较研究报道较少。

研究表明[22],氨甲环酸用药方式不同,其药代动力学特性和用药剂量也不同。静脉滴注约5～15 min、肌肉注射约30 min、口服约2 h达最高浓度[23]。口服2 g与静脉滴注1 g在降低髋关节置换围术期的失血量方面效果相当[24]。TXA体内的有效药物浓度可维持6 h[25]。术后人体纤溶亢进状态可一直持续至术后18～24 h[26]。根据药代动力学特点及人体纤溶亢进状态特性,切皮前5～10 min静脉滴注1 g氨甲环酸,术中TXA可以达到峰值可减少术中出血量。口服2 g、静脉滴注1 g TXA和术后每6 h追加一次可以在人体纤溶亢进状态下始终保持有效浓度。本研究各组用药方式和剂量正是据此而设计。

本次试验结果显示,A组、B组围术期的总失血量(677.50±16.59)mL、(674.97±16.41)mL;隐性失血量(579.77±12.48)mL、(576.00±16.44)mL;术后引流量(62.43±4.05)mL、(62.67±4.11)mL;输血率6.6%、3.3%;均低于对照组C、D组,差异有统计学意义(P<0.05),A组与B组、C组与D组组间进行两两比较,差异无统计学意义(P>0.05)。术后1、3 d,A、B组血红蛋白(HB)值、血细胞比容(HCT) 值,均显著高于C、D组,差异有统计学意义(P<0.05),A组与B组、C组与D组组间进行两两比较,差异无统计学意义(P>0.05)。术后A组、D组各发生1例肌间静脉血栓,无肺栓塞发生。本次试验结果表明,全膝关节置换术切皮前5～10 min静脉滴注1 g氨甲环酸,结合术后多次口服或多次静脉滴注均可有效地减少TKA围术期的失血量、降低输血率,不增加术后并发症的发生率,且A、 B两组疗效相当。Legnani等[27]发现术前和术后输注15 mg·kg-1的TXA比术前单次输注在减少输血需求方面更有效。Lei等[28-29]研究发现,术后多次给予氨甲环酸可以维持药物浓度,能显著降低患者术后的失血量及引流量,从而降低术后输血率。Cao等[30]研究表明,在TKA围术期多次口服 TXA 与只使用一剂和两剂TXA 相比,可进一步减少失血,且不增加并发症风险。Tang等[31]研究发现,尽管TXA口服吸收慢且不完全,吸收率为30%～50%,但围术期口服TXA仍可获得与静脉TXA 相似的药效。本试验结果与上述研究基本一致。

Fillingham等[32]研究发现,口服组和静脉注射组的血红蛋白平均减少量没有差异,(分别为3.45 g·dL-1vs 3.31 g·dL-1;P=0.001,等效),总失血量相当,分别为1 281 mL vs. 1 231 mL(P=0.02,等效)。口服费用每片为14美元,静脉制剂每支为47～108美元。由于美国每年约有70万例初级TKA手术,改用口服TXA可以每年为医疗系统节省2 300万至6 700万美元的总成本。孙长鲛等[33]Meta分析显示,在中国,口服TXA成本约为每片4元,而静脉用TXA每支23元。本研究中静脉滴注的氨甲环酸总用药成本438.4元/位(规格5 mL：0.25 g/支,每支 27.4元);口服的氨甲环酸总用药成本137.56元/位(规格0.5 g/片,每片2.33元,)。4组TXA的用药成本存在差异,A组>B组>C组和D组(C组、D组均为109.6 元/位)。口服与静脉应用氨甲环酸相比,前者用药成本更低。本研究结果与上述观点基本一致。虽有众多文献表明[33-34],口服或静脉用药均不会增加术后并发症的发生风险,但静脉用药存在诸如胃肠道刺激、输液反应、有创操作带来的感染隐患等并发症[35]。

本次试验不足之处：①各组样本量较少,可能会受其他因素影响;②因术后患者周转较快,仅对术后1、3 d的血红蛋白、血细胞比容进行了评价,缺少更长时间的追踪观察,

综上所述,全膝关节置换术后多次口服和多次静脉滴注均能减少TKA围术期的失血量、降低输血率,效果相当,且不会增加术后并发症的发生率。口服具有用药成本低、使用方便、无输液相关并发症等优点。