仿制药评价新方法及其应用

陈思,黄哲

(沈阳药科大学工商管理学院,辽宁 沈阳 110016)

1 介绍

仿制药是与参比制剂具有相同活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的药品,其质量和疗效与参比制剂一致。参比制剂是用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品,通常为被仿制的对象,如原研药品或国际公认的同种药物[1]。制药行业是进行仿制药研究和评价的主体,仿制药注册申请需提交与参比制剂进行质量及疗效评价的相关研究资料。经过药品监管机构审评,确定与参比产品质量及疗效的一致性后,仿制产品方能获得批准上市用于临床[2]。

目前,国内外制药行业界及监管机构多按照传统的评价方法对仿制药进行评价,主要包括体外质量评价、非临床安全性评价及体内生物等效性(BE)评价[3-4],具体评价内容详见表1。

表1 传统仿制药评价方法

引入新的仿制药评价方法以替代人体生物等效性试验,可以显著降低研发成本,缩短研发周期。另外,随着制药技术的飞速发展,创新药物的复杂性不断提高,研发复杂产品的仿制药(即复杂仿制药)的难度也显著提高。评价复杂仿制药与参比制剂的药学等效、生物等效性的技术难度非常大,很难仅通过以药动学为终点的人体等效性试验证明与参比制剂生物等效,可能需要进行以药效学或临床为终点的等效性试验,但同时也面临着试验终点判定难度较大、试验周期长、成本高昂等问题[5]。开发及应用新的仿制药评价方法,有利于解决复杂仿制药研发困境。本文对目前新的仿制药评价方法进行列举及介绍,以期为我国仿制药评价提供思路借鉴。

2 采用基于生理学的药代动力学(PBPK)模型进行虚拟生物等效性研究

2.1 PBPK模型介绍近年来,PBPK模型逐渐应用于药物开发与评价[6]。美国FDA率先将PBPK模型应用于仿制药评价,于2020年9月发布了行业指南《基于生理学的药代动力学分析生物制药应用于口服药物产品开发、生产变更和控制行业指南草案》[7], PBPK分析是使用结合了生理学、群体特征、原料药和产品特征的模型和模拟,从机制上描述药品的药代动力学和/或药效学行为。随着PBPK模型的实用性不断发展,在药物开发和监管评价的所有阶段都具有适用性,包括早期体外研究、在体内预测药物在人体中的药动学行为以及单独或联合评估内在和外在因素的影响。PBPK建模在支持药品开发中的应用是一个不断发展的领域,已从应用在口服仿制药产品评价中拓展至复杂仿制药评价。

2.2 PBPK模型应用软件PBPK模型建立以后,可根据目的和模型特征选择合适的商业软件或等数学运算软件对模型进行模拟和灵敏度分析,并进行模型验证和参数优化。PBPK建模的一个关键组成部分是软件工具的可用性,表2展示了目前软件工具的示例及其网站,过去10年的建模及编程领域的发展解决了很多PBPK软件开发的不足,提升了专用商业软件的可用性[8]。

表2 PBPK模型相关软件

2.3 PBPK模型的开发及验证PBPK分析使用模型和模拟,结合生理学、种群、原料药和产品特性来描述药品的药动学和/或药效学行为。2020年FDA发布的《基于生理学的药代动力学分析生物制药应用于口服药物产品开发、生产变更和控制行业指南草案》的行业指南[7]提供了关于PBPK模型的开发、评估和使用的一般性建议。

模型开发：应用开发、评估和应用PBPK模型的一般推荐流程如图1所示。使用PBPK模型进行生物制药应用的建模和模拟工作的完整研究报告应提交给监管机构进行评估。申报资料中应明确说明应用PBPK建模所要解决的具体问题、进行建模和模拟的理由,以及为降低PK性能变化的风险而采取的任何策略。FDA将逐案评估模型对于预期用途的充分性以及模型验证和/或验证的数据充分性。

图1 药品注册中PBPK模型开发和评估的推荐工作流程

模型验证和优化：模型的预测性能应针对其预期目的进行验证。根据临床风险和预期目的,模型验证所需的数据量和类型可能有所不同。通常,为了解决药物开发和质量问题,应通过在体外测试(例如体外释放/溶解)和体内PK研究结果之间建立明确的秩序关系来证明模型预测模型输入对研究药物产品PK性能影响的充分性。

2.4 PBPK模型在仿制药研发中的应用近年来建模和模拟在药物开发和监管评估中逐渐得到了重视,因为其可以节省研发时间和开发成本。而且随着模型方法及监管科学的发展,PBPK模型不仅在口服给药产品中得到了应用,也在复杂产品仿制药的体内外评价方面有了进一步的发展。具体介绍如下：

PBPK模型应用1：使用PBPK模型建立产品可预测生物等效性的溶出度及粒度标准。有学者进行了基于PBPK模型应用于药品质量的案例研究[9],说明了可通过开发预测BE的溶出度检查方法以支持BE豁免、预测不同活性成分粒度分布对BE影响,以实现体外-体内相关性的可能途径。

PBPK模型应用2：使用PBPK模型支持小规格产品的BE豁免。小规格产品的BE豁免可基于①处方相似;②溶出相似性;③其他规格与参比制剂生物等效[10]。然而,有些情况下小规格产品具有与BE受试产品不同的溶出曲线,需要解决的问题是溶出特性差异对小规格的产品的体内性能是否有影响。有学者研究表明,采用PBPK模型用于预测禁食和餐后条件下小规格产品更快释放对生物等效性的影响,结果显示使用PBPK吸收模型可以支持体外溶出特性不同的小规格产品的BE豁免[11]。

PBPK模型应用3：利用PBPK模型评估食物对BE的影响。根据FDA指南草案《根据ANDA提交的药物的药代动力学终点生物等效性研究》[12],通常建议立即释放产品进行空腹和餐后体内生物等效性(BE)研究,除非该产品只能空腹服用。如何仅通过空腹BE研究建立生物等效性,有是非常有意义的研究方向。有研究者[13]构建了不同药物的 PBPK模型,用来预测空腹及餐后状态下的BE结果,在此基础上豁免餐后生物等效性研究,减少药物开发中的临床负担,增加对关键BE研究的信心并支持监管决策,或支持扩大批量和批准后变更而豁免BE研究。因此,建模和模拟可以显著减少药物开发的时间和成本,并最大限度地减少健康志愿者的药物暴露。

PBPK模型应用4：支持局部给药的生物等效性和仿制药的批准。通过进行比较性临床终点研究来确定皮肤科药物的生物等效性(BE)可能成本高昂,而且研究可能不够敏感,无法检测处方的差异。PBPK建模可以支持减少或不进行人体测试的替代BE方法。FDA于2019年批准了双氯芬酸钠局部凝胶仿制药,该批准基于一系列证据,包括与参比制剂的定性和定量相同性以及物理和结构相似性,具有PK终点的体内BE研究。虚拟BE评估利用真皮PBPK建模和模拟,而不是患者的比较临床终点研究。该建模方法描述了双氯芬酸全身(血浆)和局部(皮肤和黏液)暴露之间的关系,并在假定的作用部位证明了仿制产品和参比制剂之间的生物等效[14]。

2.5 小结采用PBPK模型进行仿制药与参比制剂的体外质量及体内行为的一致性评价,是一种新的人体生物等效性评价的替代方法,可用于仿制药关键质量属性变更及进食对体内药效影响的预测,还可用于多规格生物等效性豁免、局部给药的复杂仿制药与参比制剂的体内等效性研究等。

3 新的体外检测方法替代人体生物等效性试验

随着检测科学的发展,对于部分复杂仿制药产品,可以采用先进的体外检测方法,进行质量评价,在此基础上豁免人体生物等效性试验。

3.1 基于结构确证支持BE豁免FDA在2015年批准了第一个醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)仿制药,该产品为复杂活性成分多肽类的仿制药产品,FDA人员开发了一系列分析方法,用于区分不同格拉替雷仿制产品之间的重要化学结构差异：采用核磁共振(NMR)、非对称性场流多角度光散射分离检测系统(AFFF-MALS)以及液相色谱-质谱(LC-MS)方法,检测格拉替雷仿制药与参比品的组成差异。基于上述先进的结构确证分析方法,确认了仿制药与原研药活性成分的一致性,因此该仿制药未进行临床研究即获得FDA批准[15]。

3.2 基于体外试验结果支持BE豁免对于部分给药后人体内代谢特性特殊的口服给药产品(如体外磷结合制剂),可以采用新的体外试验方法替代人体生物等效性试验方法来确认仿制药与参比制剂质量及疗效一致性[16]。以碳酸镧为例,该产品用于高磷血症的治疗,为胃肠道局部作用药物,口服吸收非常少,不适合采用常规的体内药代动力学终点方法评价生物等效性,可采用体外研究(包括体外溶出研究、磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究)或者采用以药效学为终点的人体生物等效性试验来证明生物等效性。从仿制药评价方法角度,采用体外磷结合试验结果来豁免人体生物等效性试验,为一种基于测量数据的新的评价方法,有利于与节省临床试验资源,降低研发成本,缩短研发及审评周期。

4 总结及展望

目前我国仿制药的评价仍以传统的体外药学评价与人体生物等效性评价为主,而复杂仿制药评价难度较大,需要引入新的仿制药评价方法以替代难度大的人体生物等效性试验。本文对PBPK模型建立虚拟生物等效性及新的体外试验方法替代生物等效性试验等新的仿制药评价方法进了介绍,包括新方法的原理、方法建立和验证、发展近况、在仿制药评价中的应用等。值得注意的是,新的方法建立及应用,需要系统的、充分的方法验证及确认过程,需要大量的研究工作。因此,引入或建立新的评价方法并成功支持仿制药的注册批准,对我国仿制药研发单位及监管机构来说,仍将面临极为艰巨的挑战。