小细胞肺癌术后长期生存病例1例报告及文献回顾

吕纯鑫，朱天仪，樊姗姗，吴秀奇，夏 青

1上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科，上海 200127；2上海市浦东新区浦南医院肿瘤科，上海 200120；3上海交通大学医学院，上海200025

据2020年全球癌症统计，每年有220万新发肺癌患者，肺癌导致的死亡占全球癌症死亡总数的18%［1］。2022年数据显示，我国肺癌的新发病例数和死亡人数均位列所有癌症首位［2］。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种类型，占每年新发肺癌的15%左右［3］。因其高增殖率、早期转移倾向及高度的基因组不稳定性，小细胞肺癌预后较差，5年生存率只有7%［4］。超过60%的患者在初诊时即为广泛期小细胞肺癌，中位总生存期仅10～12月［5］。本例广泛期小细胞肺癌患者经过手术、放疗及多线治疗后，目前总生存期达13年，并且仍在挑战五线治疗。此类小细胞肺癌长生存病例实属罕见，值得深入探讨和研究，现报道如下。

1 病例资料

患者男性，62岁，因“左肺小细胞肺癌术后13年，多线治疗后1月”入院。患者于2009年10月外院行左上肺叶切除术，术后病理：左上肺小细胞癌，并有6枚淋巴结转移，其余手术病理信息不详。2009年11月～2010年4月外院行6周期（依托泊苷联合顺铂）辅助化疗，后定期随访。患者于2012年4月发现左锁骨上淋巴结肿大，外院行PET-CT提示：左侧锁骨上，纵膈见多发淋巴结伴FDG代谢异常增高，考虑转移性病灶。建议患者晚上淋巴结穿刺及基因检测，患者因经济原因拒绝。经过我院多学科MDT讨论，遂行左锁骨上及纵膈淋巴结放疗（不详），及顺铂联合依托泊苷化疗8周期，3周期及6周期复查评估为稳定，末次化疗时间2012年12月。后定期复查，未予治疗。一线治疗的无进展生存期1为86月。患者因“厌油乏力1月”于2019年2月于我院行上腹部平扫增强：肝脏多发结节（2.6 cm）灶伴异常强化，结合病史考虑转移瘤（图1A）。2019年4月4日肝脏穿刺病理：CgA（+）、CD56（+）、SYN（+）、Ki-67（热点25%）、p53（+）、TTF1（+）、CK（+/-）、GPC.3（-）、Vimentin（+）、HSA（-），结合病史，符合转移性肺小细胞癌。肿瘤标志物：NSE 25.6 pg/mL↑，CEA1.61 ng/mL，CA125 22.2 U/mL，CA199 6.09 U/mL。2019年4月开始行8周期伊立替康单药化疗，末次化疗时间2019年8月，期间评估疗效为稳定（图1B），后规律随访。二线治疗的PFS2为14月。2020年4月患者复查腹部MRI提示肝新发病灶，同时新发骨转移，考虑病情进展（图2A）。2020年5月～2021年2月予三线特瑞普利单抗240 mg第1天，每21 d为1周期，期间予唑来膦酸骨修复治疗。因肝脏部分病灶稍增大（图2B），于2021年3月开始联合安罗替尼治疗，具体为：特瑞普利单抗240 mg 第1天+安罗替尼10 mg 1次/d，连续口服2周，每21 d为1周期，末次治疗时间2022年10月。期间评估病情稳定（图3A～C）。三线治疗的PFS3为31月。患者2022年12月行骨扫描：双侧肱骨、股骨、肩胛骨、胸骨、双侧多发肋骨、脊椎骨、骨盆诸骨见显像剂浓聚影，全身多发肿瘤骨转移。上腹部MR增强：肝脏多发转移瘤，较前新增（图4）。考虑病情进展。2022年12月～2023年2月行四线靶向联合免疫治疗：斯鲁利单抗300 mg第1天+安罗替尼10 mg 1次/d，连续口服2周，每21 d为1周期，并予骨修复治疗。四线治疗的PFS4为3月。2023年3月，复查肿瘤标志物，NSE＞300 pg/mL↑，CEA 1.53 ng/mL，CA125 5.03 U/mL，CA199 4.37 U/mL。患者行上腹部平扫增强MRI：肝脏多发转移瘤，较前部分增大，部分为新发，考虑病情进展(图5)。患者于2023年3月17日、4月11日给予五线2周期EC方案联合免疫治疗：依托泊苷150 mg 第1～3天+卡铂500 mg 第1天+斯鲁利单抗300 mg 第1天，每21 d为1周期，并予骨修复治疗，患者目前仍在随访中。治疗流程图（图6）。

图1 二线治疗疗效评估图Fig.1 Figure of efficacy evaluation for second-line treatment.A:Multiple liver metastases in February 2019.B:Efficacy evaluation indicated stable disease in June 2019.

图2 三线治疗基线图Fig.2 Efficacy of third-line treatment.A:New metastatic lesions in the liver in April 2020;B: Partial hepatic lesions were slightly enlarged,and additional treatment with Anlotinib was administered in March 2021.

图3 三线治疗疗效评估图Fig.3 Efficacy evaluation of third-line treatment.Efficacy evaluation indicated stable disease in June 2021,December 2021 and June 2022,respectively.A: Liver metastases in June 2021;B: Liver metastases in December 2021;C:Liver metastases in June 2022.

图4 2022年12月肝内新发病灶Fig.4 New metastatic lesions in the liver in December 2022.

图5 2023年3月肝内新发病灶Fig.5 New metastatic lesions in the liver in March 2023.

图6 治疗流程图Fig.6 Timeline of disease.

2 讨论

这是1例经手术确诊的小细胞肺癌患者，术后出现复发转移，经过综合治疗后，生存期已有13年余，并且目前仍在存活中；从复发转移后计算，生存期也有11年余，在小细胞肺癌中非常罕见。

本例充分体现了小细胞肺癌综合治疗模式。首先，通过手术切除肿瘤，根据术后病理分期给予辅助化疗。虽然美国国家综合癌症网络指南指出，手术切除仅在IIIA（T1-2，N0，M0）分期的患者中获益［6］；但近期研究发现，对于分期II/III期的小细胞肺癌患者，手术联合辅助化疗仍可提高生存时间［7-9］。本例术后虽然有淋巴结转移，但术后及时给予辅助化疗，降低了复发转移风险，因此该例患者的长生存时间与手术及术后辅助化疗密切相关。该患者复发转移后，给予了依托泊苷联合铂的一线化疗方案；虽然该方案有效率较高，但既往研究发现大部分小细胞肺癌的生存期仍不足1年［10］。免疫检查点抑制剂及新型靶向药物的问世，改变了小细胞肺癌治疗现状。2020年，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗先后分别获批用于小细胞肺癌的一线治疗，其联合化疗不仅延长了患者生存期，更为其他免疫检查点抑制剂用于临床奠定了临床基础［11-13］。安罗替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有多靶点覆盖、多通路阻断特点的靶向药［14］，在小细胞肺癌的后线治疗也是获得了一些证据支持［15,16］，获批了小细胞肺癌的三线治疗［17］；有研究发现，免疫检查点抑制剂联合安罗替尼较单用安罗替尼有更好的生存时间［18］。本例在一线、二线进展后，先后应用了免疫检查点抑制剂、免疫检查点抑制剂联合安罗替尼、更换免疫检查点抑制剂的治疗方案，PFS有3年余，疗效非常客观。

该例患者经过MDT综合治疗，总生存期超过13年；而更多的小细胞肺癌患者虽然采取同样的治疗手段，但生存期不到1年。这可能与小细胞肺癌的异质性有关。小细胞肺癌既往一直被认为是一种基因同质的恶性肿瘤，以TP53和RB1基因普遍缺失为主［19,20］。但近年更多研究开始关注小细胞肺癌的异质性［21,22］，逐步揭露了小细胞肺癌不仅在形态学、还在分子分型方面具有异质性，这对小细胞肺癌的生物学行为及治疗方案的选择具有非常重要的指导作用。根据关键转录调控因子的表达水平，有学者率先将小细胞肺癌分为4种亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达）、SCLC-N型（NeuroD1高表达）、SCLC-Y 型（YAP1 高表达）和SCLC-P 型（POU2F3高表达）［22］。每种类型的小细胞肺癌生物学行为及治疗预后均有差异，而其中的SCLC-Y型显示出对免疫治疗敏感，预后也是最好的一种类型［23,24］。而既往报道显示，仅20%的小细胞肺癌可从免疫检查点抑制剂获益，上述分型为此提供了分子基础［24］。本例患者后线免疫治疗获益时间较久，长达3年，推测该例可能是SCLC-Y分型，后续尚需要进一步基因检测明确。此外，本例中小细胞肺癌Ki-67也存在异质性。Ki-67是反映肿瘤细胞增殖速度的指标［25］。在小细胞肺癌中，Ki-67绝大多数高于50%，通常在80%～100%［26］。本例中的Ki-67仅25%。既往报道1例长生存期的小细胞肺癌，其Ki-67也是25%［27］。

针对该例患者，若五线治疗效果不佳，后续会进行肝转移瘤再穿刺活检术，通过病理检查及二代基因检测，从组织学及基因分子学提供小细胞肺癌异质性证据，为后续治疗提供证据支持。

综上，小细胞肺癌生存期如此长久的实属罕见。本例小细胞肺癌患者经历手术切除，术后辅助化疗，复发转移后经过放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等，充分体现了小细胞肺癌治疗的个体化综合治疗方案，更体现出小细胞肺癌的异质性，不仅是生物学行为的异质性，更是有对治疗反应及预后的异质性。聚焦小细胞肺癌的异质性的临床-基础转化研究是未来抗肿瘤治疗的发展方向，通过多组学综合分析，一定能揭露小细胞肺癌异质性的“真面目”。