某院他汀类药物联合大环内酯类抗生素代谢性相互作用分析

朱 超,姚红燕,孙张弛,詹小兰

(浙江省荣军医院 1.药剂科;2.护理部,浙江 嘉兴 314000)

他汀类药物是一类羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是临床上常用的降胆固醇药物。他汀类药物具有降脂、抑制血小板聚集、抗血栓、抗炎、改善内皮细胞功能和心肌损伤等作用,目前已在心脑血管疾病中取得了良好的疗效。大环内酯类抗生素(macrolide antibiotic,MA)是目前常用的抗菌药物,由具有基本的内酯环结构而得名。研究表明,他汀类药物联合MA存在高风险的代谢性相互作用(metabolic drug-drug interaction,MDDI),如横纹肌溶解、肝脏和肾脏损害等[1]。除了普伐他汀和瑞舒伐他汀,他汀类药物均以细胞色素P450同工酶3A4(CYP3A4)进行代谢。CYP3A4被认为是肝脏和肠道中最丰富的CYP450同工酶,其参与了目前市场上超过50%的药物的代谢[2-3]。在肠道中,CYP3A4负责药物首关代谢并有助于药物通过肠壁进行清除[4]。MA主要通过抑制CYP3A4进而与许多药物发生MDDI。本研究通过分析我院他汀类药物联合MA的MDDI,旨在为他汀类药物联合MA的联合使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集 通过医院合理用药软件调取2019年3月—2022年2月99例患者使用的他汀类药物联合MA处方;收集所有处方中患者的资料,包括科室、年龄、性别、诊断、药物使用情况。

1.2 MDDI分级 对处方中的MDDI进行严重分级[5]:A级,相互作用危及生命,属于禁忌;B级,相互作用可能危及生命,需替代药物或进行干预减少/预防严重不良反应;C级,相互作用加重病情,需严密监测;D级,相互作用无不良反应或有轻微影响,无需替代药物。

1.3 观察指标 统计他汀类药物联合MA用药情况,以及2药联合的MDDI、不良反应病例。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入使用他汀类药物联合MA处方的患者99例,其中男39例,女60例;年龄41～82岁,平均(61.97±6.71)岁;应用药物最多的科室为全科医学科(69.70%)。详见表1。

表1 应用他汀类药物联合MA的患者基本情况Table 1 Basic situation of patients treated with statins combined with MA

2.2 他汀类药物联合MA用药情况 患者应用他汀类药物的占比由高到低依次为:瑞舒伐他汀33例(33.33%),氟伐他汀23例(23.23%),辛伐他汀22例(22.22%),阿托伐他汀21例(21.21%)。联合使用药物占比最高的为瑞舒伐他汀联合阿奇霉素19例(19.19%),详见表2。

表2 他汀类药物联合MA用药情况Table 2 Status of statin combined with MA

2.3 他汀类药物联合MA的MDDI 如表3所示,他汀类药物联合红霉素/克拉霉素的MDDI严重性分级多数为B级,他汀类药物联合阿奇霉素MDDI严重性分级为C级或D级。

表3 他汀类药物联合MA的MDDITable 3 MDDI of statins combined with MA

2.4 他汀类药物联合MA致不良反应病例 本院共发生4例他汀类药物联合MA致严重不良反应,病例相关情况详见表4。

表4 他汀类药物联合MA致不良反应病例分析Table 4 Analysis of adverse reactions caused by statins combined with MA

3 讨论

MA是临床常用的抗菌药物,其可影响多数他汀类药物的生物转化,从而增加他汀类药物的血液浓度。不同MA对CYP3A4的亲和力和抑制作用不尽相同[16],通常为:①由红霉素组成,其强烈结合并抑制CYP3A4;②包括交沙霉素、氟红霉素、罗红霉素、克拉霉素、米卡霉素、麦迪霉素、泰利霉素和罗基霉素,对CYP3A4的亲和力略低;③由阿奇霉素和螺旋霉素组成,这两种抗生素对CYP3A4的抑制能力较差。

本研究共纳入99张他汀类药物联合MA处方,应用药物最多的科室为全科医学科(69.70%),与以往的研究结果类似[17]。除了氧化代谢的差异外,他汀类药物对参与肠道吸收、肝脏摄取、胆汁排泄和/或肾脏消除等过程的膜转运蛋白的亲和力也有所不同。本院他汀类药物使用的占比情况,由高到低依次为瑞舒伐他汀33.33%、氟伐他汀23.23%、辛伐他汀22.22%、阿托伐他汀21.21%。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀由CYP3A4代谢;氟伐他汀的生物转化涉及多种同工酶,主要由CYP2C9代谢,而匹伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀的肝脏代谢很少[18]。瑞舒伐他汀是目前临床与MA联合应用最多的一种抗生素,主要与其代谢是次要途径,且大部分药物以原形从粪便和尿液中排出相关。据估计,OATP1B1/B3负责70%的瑞舒伐他汀肝总摄取,其余(约30%)通过胆汁酸摄取转运蛋白转运。本研究中,除了瑞舒伐他汀,他汀类药物联合红霉素/克拉霉素MDDI严重性分级多数为B级,提示瑞舒伐他汀与MA的MDDI强度小于其他他汀类药物。临床研究指出,对于肾功能不全患者,亲水性他汀或肝肾双通道代谢的瑞舒伐他汀的安全性更好[14]。

本研究中,联合使用药物占比最高的为瑞舒伐他汀联合阿奇霉素(19.19%);他汀类药物联合阿奇霉素MDDI严重性分级均为C级或D级,提示他汀类药物联合阿奇霉素的MDDI远低于红霉素和克拉霉素。目前,暂不清楚阿奇霉素与他汀类药物相互作用的机制。研究显示,克拉霉素和他汀类药物MDDI发生横纹肌溶解的风险将增加0.02%[15]。但部分研究发现,阿奇霉素和他汀类药物的MDDI可导致患者发生严重不良反应[19]。虽然这种组合通常被认为比包括克拉霉素或红霉素的组合风险低,但Pavanello等[20]建议在考虑将阿奇霉素与辛伐他汀、阿托伐他汀或洛伐他汀一起使用时需密切监测。

本研究发生4例他汀类药物联合MA致严重不良反应,2例辛伐他汀80 mg/d,1例辛伐他汀40 mg/d,1例阿托伐他汀40 mg/d,提示本院存在他汀类药物剂量超过推荐剂量事件。Tournadre[21]研究显示,当辛伐他汀剂量大于20 mg时,发生辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症的OR显著增加。在超过50%的病例中,克拉霉素是最主要的致病因素,其次是红霉素,而阿奇霉素仅与1例有关[22]。克拉霉素可使辛伐他汀的AUC增加10倍,阿托伐他汀增加4倍,普伐他汀增加2倍;红霉素也会使辛伐他汀和阿托伐他汀的AUC浓度增加3.9倍,匹伐他汀AUC增加2.8倍。对于更高剂量的阿托伐他汀(80 mg),FDA建议使用阿奇霉素或暂时停用阿托伐他汀直至MA治疗结束。

综上所述,我院他汀类药物联合MA存在MDDI致严重不良反应情况,且他汀类药物联合红霉素/克拉霉素MDDI严重性分级多数为B级,故临床需针对性制定预防措施。