脓毒症相关性谵妄的研究进展

【摘要】 谵妄的特征是急性精神状态改变，并伴有认知功能和注意力下降。脓毒症患者的谵妄，被称为脓毒症相关性谵妄（sepsis-associated delirium，SAD），它与在重症监护病房通常遇到的其他类型的谵妄有所不同。由于脓毒症和谵妄都与发病率和死亡率的增加密切相关，而且谵妄被认为是影响重症监护后综合征预后的重要因素，因此预防、及时诊断和治疗SAD至关重要。本文就包括新型冠状病毒感染在内的SAD的病因、发病机制、危险因素、分型、预防、诊断、治疗和预后进行综述和讨论。

【关键词】 脓毒症 谵妄 重症监护病房 新型冠状病毒感染 重症监护后综合征

Research Progress of Sepsis-associated Delirium/SHEN Yanjun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -177

[Abstract] Delirium is characterized by acute altered mental status and accompanied with decreased cognitive function and attention. Delirium in patients with sepsis， known as sepsis-associated delirium （SAD）， is different from other types of delirium commonly encountered in intensive care units. Sepsis and delirium are strongly associated with increased morbidity and mortality， and delirium is considered an important factor affecting the prognosis of the post-intensive care syndrome， so it is very important of prevention， timely diagnosis， and treatment of SAD. This article reviews and discusses the etiology， pathogenesis， risk factors， typing， prevention， diagnosis， treatment and prognosis of SAD that including the COVID-19.

[Key words] Sepsis Delirium Intensive care unit COVID-19 Post-intensive care syndrome

First-author's address： Zibo Maternal and Child Health Hospital， Shandong Province， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.039

谵妄的特征是急性精神状态改变，并伴有认知功能和注意力下降，且随时间波动。既往的研究表明有20%～50%的入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的危重患者会发生谵妄^[1-2]。脓毒症患者的谵妄被称为脓毒症相关性谵妄（sepsis-associated delirium，SAD），它与在ICU通常遇到的其他类型的谵妄有所不同。SAD的發病机制尚未完全明确，Atterton等^[3]认为是神经炎症、脑灌注障碍、血脑屏障和神经传递功能紊乱的联合作用。脓毒症是宿主对感染的异常反应，可导致器官功能障碍，危及生命，是谵妄最重要和最强的危险因素之一^[3-4]。脓毒症和谵妄都与发病率和死亡率的增加密切相关^[5]，因此预防、及时诊断和治疗SAD至关重要。本文就包括新型冠状病毒感染（COVID-19）在内的SAD的病因、发病机制、危险因素、分型、预防、诊断、治疗和预后进行综述和讨论。

1 SAD的病因和发病机制

谵妄是临床医生在治疗老年患者和内科疾病时遇到的最常见的神经精神综合征。谵妄的临床特征包括5个核心领域：认知缺陷、注意力缺陷、昼夜节律失调、情绪调节障碍和精神运动功能改变，其特征是急性起病，病情波动。既往的研究表明中枢性胆碱能缺乏、过量多巴胺、炎症、慢性应激、低氧血症、血流和组织灌注受损及代谢紊乱（低钠血症、高钠血症和低血糖）是谵妄发生的重要病因^[6]。中枢神经系统中的炎症细胞因子和介质（如C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-10和白细胞介素-8）可导致神经元和突触功能障碍和谵妄特征性的神经行为和认知症状。氧化应激和/或抗氧化缺陷可能会增加脑组织损伤，导致认知功能下降，并可能发展为持续性谵妄。急性或慢性应激反应导致糖皮质激素水平的增加也会导致谵妄。此外，也有研究表明昼夜节律周期的紊乱与谵妄的发生密切有关。导致谵妄的因素相互作用，引起神经递质调节障碍和网络连接障碍，称为系统整合失败假说。

SAD的病因和发病机制目前尚不清楚，它的发生与多种因素有关，迄今为止提出的大多数潜在发病机制都来自动物研究或细胞培养实验的发现，不过在慢性脓毒症患者中观察到了神经功能下降。Atterton等^[3]认为是神经炎症、脑灌注障碍、血脑屏障和神经传递功能紊乱的联合作用，神经炎症在脓毒症发病后持续数天至数月可导致SAD，并常导致脓毒症恢复后仍存在认知缺陷、抑郁精神状态和神经功能障碍。

在脓毒症期间，内皮细胞被全身水平升高的促炎细胞因子白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α激活，内皮细胞的活化也促进活性氧的产生，而血脑屏障对促炎细胞因子和活性氧具有通透性，这些因素都可能参与了SAD的发生发展。此外，内皮细胞活化与内皮通透性增加有关，这会导致脓毒症发生损害脑内的微循环。

缺血或出血性病变也被认为是造成SAD的重要因素。有研究对脓毒症休克患者进行了免疫组化检查，发现存在多发缺血病灶（100%）、出血（26%）、高凝状态（9%）、微小脓肿（9%）和多灶性坏死性白质脑病（9%）^[7]。因此，脓毒症引起弥漫性脑损伤可能导致SAD的进展。

2 SAD的危险因素和预测指标

既往研究使用不同的定义和人群报告了SAD和脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）的危险因素。在对50例非镇静脓毒症患者进行的一项具有里程碑意义的单中心研究中发现，54%的SAE伴菌血症、血尿素氮和胆红素水平升高的患者急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ评分升高，并且肾功能衰竭发生率较高。在国内一项对232例ICU脓毒症患者进行的单中心研究中，18%的患者伴有SAE，其中较高的急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ评分、代谢紊乱、感染部位及微生物类型均与SAE的发生相关^[8]。在Kim等^[9]一项对175例ICU脓毒症患者进行的单中心研究中，61%的患者伴有SAD，SAD的危险因素包括年龄≥65岁、活动受限、高护理需求、意识水平低、呼吸急促、血小板减少、使用血管活性药/正性肌力药和白蛋白水平下降。但是这些单中心研究也有许多局限性，包括样本量小、单中心设计，以及未针对ICU的重要危险因素进行校正。Sonneville等^[4]进行了一项纳入了12个ICU的2 513例脓毒症患者的多中心研究，其中53%患伴有SAE，多因素分析发现高龄、慢性酗酒史、神经系统疾病、原有认知功能障碍、长期使用精神类药物、急性肾功能衰竭、低血糖、高血糖、高碳酸血症、高钠血症和金黄色葡萄球菌菌血症是SAE的独立危险因素。虽然上述的这些危险因素可能在SAD或SAE的病理生理学中发挥关键作用，但目前尚不清楚是否存在真正的因果关系。

3 SAD的亚型

SAD分为3种亚型：活动亢进型、活动减退型和混合型谵妄。活动亢进型谵妄的特征是激越、警觉过度和幻觉，而活动减退型谵妄的特征是木僵、精神运动性迟缓和嗜睡。在混合型谵妄中，患者在活动亢进和活动减退之间转换。最近一项研究报道，活动减退型谵妄占ICU谵妄患者的50.3%，是最常见的谵妄亚型，而混合型谵妄患者谵妄持续时间最长，ICU住院和总住院时间最长，ICU死亡率和总住院死亡率最高^[10]。此外，如果不使用谵妄筛查工具，ICU内约75%的谵妄患者的谵妄可能被忽视，尤其是活动减退型谵妄。

4 SAD的诊断和严重程度评估

最新的谵妄临床实践指南推荐使用已被广泛验证的筛查工具来诊断和评估SAD，目前常用的为ICU意识模糊评估法（confusion assessment method for ICU，CAM-ICU）和重症监护谵妄筛查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）。CAM-ICU和ICDSC可用于非精神病专业的ICU人员快速、可靠地诊断SAD及其并发症，也可用于患者因气管插管无法说话时。最近对ICU患者研究进行的一项系统综述和荟萃分析报告显示，CAM-ICU诊断谵妄的敏感度为80%，特异度为95.9%，而ICDSC诊断谵妄的敏感度为74%，特异度为81.9%^[11]。CAM-ICU在接受机械通气患者的谵妄诊断和评估方面优于ICDSC。

CAM-ICU-7是目前一种新的用于评估谵妄严重程度的筛查工具，它結合了CAM-ICU和Richmond躁动-镇静量表。Khan等^[12]研究显示患者CAM-ICU-7评分越高，其院内死亡率越高[OR=1.47，95%CI（1.30，1.66）]、出院率越低[OR=0.8，95%CI（0.72，0.9）]，同时CAM-ICU-7评分高低与ICU住院时间长短呈正相关（P=0.001）。

脑电图，尤其是频谱分析，有望引导开发一种简单的诊断算法，用于早期检测ICU患者的SAD风险。Wiegand等^[13]研究显示仅额区、中央区或颞区δ功率增加或者合并枕区β频率降低（仅两种电极衍生）对诊断谵妄有较高的敏感度和特异度。国内金珺等^[14]研究证明，通过监测视神经鞘直径与眼球横径的比值，并联合急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ评分可以提高SAD诊断阳性率（敏感度71%、特异度86.4%）。此外，连续无创眼球追踪等仪器设备也尝试用于检测SAD^[15]。

5 SAD的预防和治疗

SAD的预防和治疗包括非药物方法和药物方法。虽然目前尚无针对SAD的特异性治疗，但是早期的识别、治疗脓毒症可以减少SAD的发生，其他预防和治疗谵妄的方法也适用于SAD。

5.1 非药物方法

预防谵妄最重要的是消除其危险因素。除了年龄、痴呆、急诊手术和疾病严重程度外，高血压、机械通气、代谢性酸中毒也是其危险因素。除了过度使用苯二氮?类、丙泊酚、阿片类、右美托咪定等镇痛、镇静药物外，将水化治疗和不必要的每日用药也作为危险因素，而防止脓毒症的发生是预防SAD的决定性因素。有研究显示在早期开始身体活动和理疗可以缩短谵妄持续时间。Pun等^[16]研究显示ABCDEF（A=评估、预防和处理疼痛，B=自主唤醒试验和自主呼吸试验，C=镇痛和镇静的选择，D=评估、预防和处理谵妄，E=早期活动和锻炼，F=许可家属参与）集束化治疗联合早期活动可以提高危重患者生存率、缩短谵妄和机械通气时间。最近一项关于联合非药物干预治疗（包括周期性定向、纠正感觉缺陷、促进睡眠和认知刺激）有效性的随机对照试验中，干预组的谵妄发生率低于标准治疗组^[17]。

5.2 藥物方法

目前关于SAD药物治疗的高质量临床研究较少。国内何艳等^[18]对68例ICU脓毒症患者的研究显示，在给予标准集束化治疗的基础上，使用右美托咪定可以降低谵妄发生率，缩短ICU住院天数，但不影响谵妄持续时间。最近Burry等^[19]的一项系统综述表明，与接受安慰剂和苯二氮?类药物治疗的脓毒症患者相比，接受右美托咪定治疗的脓毒症患者谵妄的发生率较低，而右美托咪定被认为具有抗炎作用。然而，在对接受机械通气的脓毒症患者进行的两项随机对照研究表明，使用非右美托咪定镇静的对照组（如丙泊酚或咪达唑仑）与使用右美托咪定组患者无谵妄或昏迷的存活天数没有差异^[20]。多项随机对照试验显示氟哌啶醇、非典型抗精神病药、他汀类药物、氯胺酮、褪黑素/雷美替胺对预防谵妄有效，然而在脓毒症患者中支持这一点的证据并不充分^[21]。因此，目前还没有疗效确定的特效药物来治疗SAD。

6 SAD的预后

谵妄会影响脓毒症患者的预后。Salluh等^[5]研究证明，尽管存在一些混杂因素，但危重患者SAD的发生与较高的死亡率和较长的住院时间相关。重症监护后综合征（post-intensive care syndrome，PICS）是目前研究重症监护后患者长期预后的重点，主要包括三部分：躯体损害、精神障碍和认知功能障碍。PICS的影响可持续数年，脓毒症已被确定为PICS的最强危险因素之一^[22]。在PICS三部分中，谵妄通过神经损伤直接导致认知功能障碍。有研究表明谵妄的发生是ICU患者（包括脓毒症患者）发生长期和永久性认知功能障碍的独立危险因素。目前SAD对于PICS的躯体损害和精神障碍部分的影响研究有限。虽然SAD可能不会直接导致躯体损害，但由于长期机械通气和身体约束，谵妄成为早期活动的障碍，并可能导致肌肉无力。既往Altman等^[23]研究报道了谵妄与躯体损害相关。Bieber等^[24]研究显示为ICU患者提供精神科会诊的目的是通过管理谵妄来减轻对PICS的精神障碍部分的影响。适当的评估和管理SAD可能是影响以认知功能障碍为中心的PICS预后的重要因素。

7 COVID-19患者的SAD

有研究表明COVID-19患者就诊时谵妄患病率为24.3%^[2]。Kennedy等^[25]一项对65岁及以上COVID-19患者进行的多中心队列研究发现，37%的谵妄患者就诊时无发热或呼吸急促。因此，谵妄可能是到医院就诊的COVID-19患者感染的早期症状或唯一症状^[25-26]。多项研究显示COVID-19患者住院期间谵妄的发生率大约为32.4%，在ICU患者中高达55%～79.5%^{[25， 27-28]}；此外，谵妄患者的死亡风险是无谵妄患者的3倍^[2]。

如何有效实施COVID-19患者SAD的预防和管理策略，仍然是医护人员面临的一大挑战。COVID-19患者的SAD风险相关的常见因素包括缺氧、凝血功能障碍、机械通气、应用镇静镇痛药物、环境因素（如不活动和隔离）、高龄、有多种合并症等^[25-27，29]。此外，患者严格的社会隔离导致ABCDEF集束化治疗无法充分实施，这加大了谵妄控制的难度^[26-28，30]。根据以上研究证据，预防和管理COVID-19患者SAD的重要措施应该是充分的实施ABCDEF集束化治疗。此外，Ostuzzi等^[30]研究证明喹硫平和右美托咪定对治疗COVID-19所致谵妄有效。Pun等^[27]研究显示重症COVID-19患者SAD持续时间是普通SAD患者的2倍，且远期预后可能变差。

8 总结和展望

脓毒症是谵妄的重要危险因素，与死亡率、发病率和PICS增加密切相关；谵妄也是COVID-19患者面临的一种特定风险。目前还没有针对SAD的特异性实验室检测方法，而SAD的潜在发病机制、危险因素、预防和治疗都有待进一步研究。

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（收稿日期：2023-04-07） （本文編辑：陈韵）

①山东省淄博市妇幼保健院 山东 淄博 255000

通信作者：沈彦君