复方曲肽注射液联合胞磷胆碱钠注射液治疗急性脑梗死对患者神经功能及血清VEGF、TXA2、MMP-9 水平的影响

孙涛

周口市中心医院，河南 周口 466000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是临床常见脑血管疾病，发病对象多为有基础病的中老年人，该病进展迅速，易错过溶栓最佳时机，致残致死率较高［1］。当患者出现ACI 后，缺血、缺氧致脑组织损害，进而激活缺血再灌注损伤、氧自由基大量生产，加重脑水肿，导致迟发性神经功能障碍，严重影响日常生活［2］。目前ACI 仍以药物治疗为主，胞磷胆碱钠注射液是改善脑循环药，能降低脑血管阻力，增加脑组织血氧供给，维持缺血缺氧的神经组织运行，为脑梗死重要辅助药物［3］。但ACI 发病、进展机制复杂，个体有差异，即使足疗程足量给予胞磷胆碱，仍有部分患者神经功能恢复欠佳。复方曲肽注射液中有曲克芦丁、神经节苷脂等多种物质，其在阻滞血小板聚集、抑制血栓形成、调节神经元代谢，改善脑细胞缺氧状态、保护脑组织等方面的效果已取得临床广泛认可［4］。本研究选取106 例ACI 患者进行复方曲肽注射液与胞磷胆碱钠注射液联合治疗，旨在分析两药联合的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依随机数字表法将周口市中心医院2020 年7 月至2023 年1 月收治的106 例ACI 患者分为参照组（53例）、研究组（53 例）。本研究通过了周口市中心医院医学伦理委员会审批。参照组女23 例，男30 例，年龄范围41～79，年龄（59.49±6.01）岁；发病至入院时间（15.95±2.56）h，时间范围7～24 h；梗死部位：小脑12 例，脑叶8 例，脑干5 例，基底区28 例；合并基础病：高血压20例，冠心病12例，糖尿病8例。研究组女25 例，男28 例，年龄范围40～78，年龄（60.56±5.62）岁；发病至入院时间（15.24±2.35）h，时间范围8～22 h；梗死部位：小脑13 例，脑叶8 例，脑干6 例，基底区26 例；合并基础病：高血压22 例，冠心病13 例，糖尿病10 例。且两组资料（合并基础病、梗死部位、年龄、性别）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 纳排标准

（1）纳入标准：患者或其近亲属知情本研究并签同意书；符合ACI 诊断标准［5］，经脑CT、核磁共振成像（MRI）检查确诊；首次发病，并在72 h内入院；临床资料真实完整，入院时已过溶栓时间窗；近期未接受抗血小板、抗凝治疗；无精神疾病，依从性高，能坚持治疗。（2）排除标准：对本研究受试药物过敏者；美国国立卫生研究院卒中量表［6］（NIHSS）评分＞15 分者；伴有脑外伤、占位性病变等其他脑损伤者；不明原因脑梗死者；近3 个月有外科手术或创伤史者；妊娠及哺乳期妇女；合并心肝肾疾病者；合并严重感染性及免疫性疾病者；凝血功能障碍者。

1.3 方法

两组依病情给予维持水电解质平衡、降颅内压、降血压、抗感染、降糖等常规治疗，给予阿司匹林肠溶片［7］150～300 mg/d，急性期过后改为预防剂量50～300 mg/d，并戒烟戒酒，调整不良饮食及生活方式。

1.3.1 参照组 给予胞磷胆碱钠注射液（石药集团欧意药业，国药准字H19993918，规格：2 mL∶0.25 g）0.5 g+5%葡萄糖注射液500 mL，静滴，1 次/天。

1.3.2 研究组 在参照组基础上加用复方曲肽注射液（吉林步长制药，国药准字H22026579，规格：2 mL∶80 mg）治疗，取其10 mL+0.9% NaCl 注射液250 mL 在30 min 内静滴，1 次/天。

两组均治疗10 d。

1.4 疗效评估标准

临床治愈：治疗后经脑CT、MRI 检查结果显示脑组织损伤基本恢复，临床症状、体征恢复正常，NIHSS 评分下降＞90%；显著改善：治疗后经脑CT、MRI 检查结果、临床症状、体征显著改善，90%≥NIHSS 评分下降≥45%；改善：治疗后经颅脑CT、MRI 检查结果、临床症状、体征有所改善，18%≤NIHSS 评分下降＜45%；无效：治疗后经颅脑CT、MRI 检查结果、临床症状及体征无改善，NIHSS 评分下降＜18%。总有效率=1-无效率。

1.5 观察指标

1.5.1 神经功能、生活能力 于治疗前后用NIHSS评价两组神经功能缺损状况，包含15 个项目，总分为0～42 分，分值越高提示神经功能缺损越严重；用改良Rankin 量表［8］（mRS）评价两组生活能力，包含7 级，共0～6 分，分值越高提示生活能力越差。

1.5.2 炎症因子水平 于治疗前后采集两组晨起空腹肘静脉血5 mL，以半径为8 cm，3 500 r/min 速度离心10 min，得血清，置于-80 ℃冰箱。以免疫比浊法测定超敏C 反应蛋白（hs-CRP）；以酶联免疫吸附法测定白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-18；以双抗夹心法检测单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。

1.5.3 微循环指标 取上述两组血清，以酶联免疫吸附法测定基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血栓素A2（TXA2）、血管内皮生长因子（VEGF）。

1.5.4 酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/转录激活因子3（STAT3）信号通路蛋白水平 以免疫印迹法检测JAK2、STAT3 及磷酸化JAK2、STAT3（P-JAK2、P-STAT3）表达水平。取脑脊液用SP 法免疫组织染色，阳性细胞显示棕色，高倍镜下对每个切片进行阳性计数，由两资深医生双盲随机选5 个视野进行细胞计数，计算每100 个细胞中阳性个数占比。

1.5.5 不良反应 于治疗期间密切观察两组不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

研究组总有效率为92.45%，高于参照组的77.36%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 神经功能、生活能力

治疗后研究组NIHSS、mRS 评分均低于参照组（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组NIHSS、mRS评分比较（）分

表2 治疗前后两组NIHSS、mRS评分比较（）分

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 炎症因子

与参照组相比，治疗后研究组hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 降低幅度较明显（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组炎症因子比较（）

表3 治疗前后两组炎症因子比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 微循环指标

治疗后研究组VEGF 高于参照组，TXA2、MMP-9 低于参照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组微循环指标比较（）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 JAK2/STAT3 信号通路蛋白水平

治疗后研究组JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3均低于参照组（P＜0.05）。见表5。

表5 治疗前后两组JAK2/STAT3信号通路蛋白水平比较（）%

表5 治疗前后两组JAK2/STAT3信号通路蛋白水平比较（）%

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

2.6 不良反应

研究组出现发热1 例，头晕1 例，倦怠1 例；参照组出现发热1 例，倦怠1 例。两组不良反应总发生率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。少数患者出现发热、头晕、倦怠等症状，通过调整滴速可自行缓解，均未停药，两组均未出现严重不良反应。

3 讨论

人口老龄化、生活节奏加快及不良生活习惯的影响导致ACI 患病率呈升高趋势。ACI 治疗难度较大，且预后不佳，现已是全球公共卫生问题。因此，如何提高疗效及改善预后为临床研究要点。

本研究中，采取复方曲肽注射液联合胞磷胆碱钠注射液治疗总有效率92.45%高于参照组77.36%，NIHSS、mRS 评分均低于参照组，提示两药联合治疗ACI 疗效显著，能改善神经功能，提高生活能力。原因在于胞磷胆碱钠注射液能激活脑代谢，通过加速合成卵磷脂，减少外周血脂，提升脑组织血流循环，还能修复神经元细胞膜，减少脑组织中游离脂肪酸堆积，降低脑血管阻力，增脑血流灌注量［9］。在此基础上加用复方曲肽注射液，具有抗血小板作用，可促进血管扩张，减少神经毒素及缺血性神经细胞损伤；神经节苷脂可激发损伤神经再生、修复，并能减轻脑血管水肿，改善脑代谢，进而降低颅内压。且研究发现复方曲肽注射液在促进脑损伤恢复中具有较好效果［10］。二者通过不同途径共同增加血管通透性，维持血-脑脊液屏障正常运行，改善脑内供血、供氧，稳定脑组织内环境，并协同增强神经元保护作用。

MCP-1 为诱炎因子，激发大量巨噬细胞集中在脑梗死部位，加重疾病症状。hs-CRP 可加重炎症反应，促使血管内膜受损。IL-1β、IL-18 能诱导炎症级联反应。ACI 缺血后再灌注损伤过程中，hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 等炎症因子大量生成，加重脑神经组织损害，造成恶性循环［11-12］。而多种炎症因子表达需通过JAK2/STAT3 信号通路转导来产生作用［13］。JAK2、STAT3 及P-JAK2、p-STAT3 为JAK2/STAT3 信号通路信号分子，可调控细胞增殖、分化等过程［14］。有研究小鼠实验［15］发现，脑组织受缺氧缺血、炎症损伤等刺激，可致脑神经细胞凋亡，诱导新生失衡，进而激活JAK2/STAT3 信号通路过度表达。本研究中，在胞磷胆碱钠注射液基础上加用复方曲肽注射液治疗后hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 及JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3 均降低明显，表明联合用药能调节JAK2/STAT3 信号通路，减少炎症反应发生，形成良性循环，改善恶性神经组织损伤。其原因在于两药联用可协同增效，减少自由基释放，达到抑制机体炎症反应的作用，从而改善脑组织血氧供给，纠正组织正常生理活动。

在ACI 进展过程中微循环障碍起重要作用，其中MMP-9 可溶解细胞外基质成分，引发微循环损伤；VEGF 为糖蛋白类细胞生长因子，能介导脑微循环重塑，促进脑损伤修复［16］。刘赵东等［17］研究表明TXA2 水平变化与ACI 病情进展呈正相关。TXA2 作为血管收缩剂，可加剧血小板聚集、血管收缩，引发微血栓。本研究结果显示，治疗后研究组VEGF 高于参照组，TXA2、MMP-9 低于参照组，表示复方曲肽注射液联合胞磷胆碱钠注射液治疗ACI 能改善脑组织微循环障碍，减少脑损伤，利于病情转归。

综上所述，复方曲肽注射液联合胞磷胆碱钠注射液治疗ACI 能提高疗效，减轻炎症反应，改善微循环，减轻脑神经组织损伤，促进神经功能恢复，提高生活能力，且用药方案较安全。