复方半边莲注射液不良反应文献分析

许俐娜，陈昱，罗卉，杨静，瞿萍

江西省儿童医院，江西 南昌 330006

复方半边莲注射液是由半边莲、半枝莲、白花蛇舌草三味中药组成，所含化学成分主要为山梗菜碱、山梗菜酮碱、黄酮苷和皂苷等，具有清热解毒，消肿止痛的功效，临床主要用于上呼吸道感染、肺炎、气管炎和支气管炎、外感高热、小儿秋季腹泻等［1］，也可辅助治疗肿瘤［2］。中药注射剂具有成分复杂多变，未知成分多等特点，是中药不良反应里比例最高的、程度最严重的剂型［3-4］。随着复方半边莲注射液在临床的广泛应用，不良反应个案报道也逐渐增多，但未见较为全面的文献分析。本文通过系统检索既往复方半边莲注射液不良反应的文献，对其发生情况进行汇总，分析药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生的规律及相关因素，促进临床合理用药。

1 资料来源与方法

1.1 资料来源

中文数据库以检索词“复方半边莲注射液”“半边莲注射液”“致”“引起”“不良反应”“副作用”“过敏”等组合搭配，英文数据库以“compound lobelia Chinensis Injection”“adverse reaction”“induced”“related”为检索词，采用主题词和自由词结合的方式。检索时间为建库以来至2022 年12 月。经过全文阅读评估，排除与复方半边莲注射液ADR 无关或重复报道的文献后，最终12 篇文献纳入本研究［5-16］，共计29 例ADR 病例。

1.2 统计学方法

通过回顾性研究及文献计量学方法，统计和分析收集的29 例复方半边莲注射液所致的ADR 病例的年龄、性别、过敏史、原患疾病、用药剂量及溶媒、不良反应发生时间及转归时间、ADR 累及器官及临床表现。

2 结果

2.1 发生ADR 患者的性别与年龄分布

29 例ADR 病例，男性17 例（58.62%），女性10 例（34.48%），未知2 例（6.90%），男性ADR 患者占比高于女性。从年龄分布来看，年龄小于18 岁的8 例（27.59%），年龄18～50 岁的18 例（62.07%），年龄大于50 岁的1 例，年龄未知的2 例，ADR 病例主要集中在未成年人和青壮年。

2.2 原患疾病及过敏史

复方半边莲注射液致ADR 的29 例患者中，原患疾病为上呼吸道感染者最多，共计24 例，占比82.76%，其余就诊原因分别尿急尿痛、多发性疖肿、宫颈癌宫颈鳞癌Ⅲb 溃疡型、支气管肺炎（细菌性）各1 例患者（3.45%），1 例未明。

29 例ADR 患者中无过敏史者5 例，1 例有食蝗虫过敏史，2 例有药物过敏史，其余21 例未描述过敏史。

2.3 患者给药方式与用药剂量及溶媒

发生ADR 患者中溶媒为5%葡萄糖溶液的19 例（65.52%），溶媒为0.9% 氯化钠溶液的2例（6.90%），溶媒为5% 葡萄糖氯化钠的4 例（13.79%），溶媒不详的3 例（10.34%），1 例患者给药方式为肌注，无溶媒，其他28 例均为静脉滴注。给药方式、剂量及溶媒具体见表1。

表1 给药方式与剂量及溶媒

2.4 ADR 发生时间

29 例患者ADR 发生时间长短不一，其中发生时间最短的为用药1 min 后，最长为50 min，2 例记录不详。详细情况见表2。

表2 ADR发生时间分布

2.5 ADR 累及系统和临床表现

按每发生一种不良反应为1 例次计算，29 例患者共发生不同ADR 186 例次。所致的ADR 涉及全身多个系统，以皮肤及附件损害（26.88%）和心血管系统损害（18.82%）最为常见，其次为全身性损害（17.74%）、中枢及外周神经损害（15.05%）、呼吸系统损害（13.98%）、胃肠道系统损害（7.53%）。具体情况见表3。

表3 ADR累及系统及临床表现

2.6 ADR 转归时间

29 例ADR 患者经过停药及对症治疗后全部恢复正常。转归时间最短为5 min，最长为24 h，有15 例记录不详。转归情况见表4。

表4 不良反应转归时间分布

3 讨论

3.1 ADR 与药物本身

复方半边莲注射液是一种多组分的复方制剂，组方为半边莲、半枝莲、白花蛇舌草。中药注射剂的成分复杂，除了大类的指标成分外，还有许多未知的化学成分存在于制剂中，哪些成分参与了不良反应目前还亟待搞清楚。同时中药注射液内在质量的不稳定性、药材质量的不稳定性、制备工艺条件不一致性等都可导致其不良反应的发生［17-18］。

3.2 ADR 与患者过敏史

本研究29 例ADR 案例中无过敏史者5 例，1例有食蝗虫过敏史，2 例有药物过敏史，其余21 例未描述过敏史。中药注射液剂不良反应发生率与药物、食物过敏史密切相关，既往有过敏史患者更易发生不良反应［19-20］。复方半边莲注射液说明书上明确载明“对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用”，而本研究多数病例既往过敏史情况缺失，提示临床医生在使用复方半边莲注射液前需详细询问病史，完善患者过敏史，预防不良反应的发生。

3.3 ADR 与超说明书用药

本研究收集的29 例复方半边莲注射液致ADR病例，原患疾病为上呼吸道感染者最多，其余就诊原因分别为尿急尿痛、多发性疖肿、宫颈癌宫颈鳞癌Ⅲb 溃疡型、支气管肺炎（细菌性）；而复方半边莲注射液说明书适应证为多发性疖肿、扁桃体炎、乳腺炎等，存在一定比例的超适应证用药。发生ADR 患者中28 例均为静脉滴注，只有1 例患者给药方式为肌注，而说明书【用法用量】项下只有肌注，超用法用量使用情况非常普遍。

超药品说明书用药（off-label use of drugs）是指药物的应用超出了国家药品监管部门认可的生产厂家提供的药品说明书界定范围，包括但不限于超适应证、剂量、频次、疗程、给药途径和用药人群等［21-22］。临床上中药注射剂超说明书用药情况较普遍，超说明书用药带来的用药安全性问题也越来越重视［23-25］。超说明书用药是影响中药注射剂临床合理使用的重要因素之一。中药注射剂说明书更新滞后，说明书不良反应禁忌证等内容缺失，适应证多以中医病证为主等原因，导致医生和护士在使用中药注射剂存在一定的困难，用药安全性受到影响。

中药注射液是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的［26］。临床医生应提高中医药基础理论的学习，选用中药注射液应严格掌握适应证，辨证施治，同时在使用过程中严格按照说明书规定剂量和给药途径使用，避免不适宜用药。医院可应用信息化的手段如合理用药管控系统，在处方前置审核中拦截掉一些超常处方，严格管理超说明书用药。中药注射液剂的生产厂家应加强对说明书的修订，及时增加ADR 警示内容，尽快补全缺项资料，给药途径、用法用量更贴近人用经验，为临床合理使用提供更确切的循证依据。

4 小结

本研究评价了复方半边莲注射ADR 发生的情况及相关因素，发现药物本身的因素、患者的个体差异、超说明用药等都与ADR 的发生相关。但由于收集的文献年代较久，病例较少，同时还存在ADR 病例关键信息缺失等因素，本研究还存在一定的局限性。应不断加强对复方半边莲注射液等中药注射液不良反应的监测、报告，完善报告规范，明确ADR 发生的原因和影响因素，以期减少和预防不良反应的发生。