非糖尿病患者甘油三酯葡萄糖指数和高敏C反应蛋白联合效应与脑扩大的血管周围间隙的相关性分析

蔡江萍, 黄小金,2,3, 董汉升,2,3, 刘君毅,2,3, 林洁,2,3, 魏晓兰

脑小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)代表一组具有异质性病因的病理改变,可影响脑血管系统,如小动脉、毛细血管和小静脉。典型CSVD病变的特征是假定血管起源的脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)、腔隙、微出血、扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces,EPVS)和微梗死[1]。EPVS被定义为沿脑血管穿过脑灰质或脑白质的充满液体的间隙扩大,主要存在于半卵圆中心区(centrum semiovale, CSO)及基底节区(basal ganglia, BG)[1]。EPVS与血管性痴呆、阿尔茨海默病、中风后抑郁症和中风后认知障碍有关[2]。

目前,EPVS的发病机制尚不完全清楚,内皮功能障碍和随后增加的血脑屏障(blood brain barrier, BBB)通透性与EPVS的发展有关[3]。研究[4]发现,胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)可损伤内皮细胞并促进全身炎症反应,全身炎症可诱导脑内驻留的小胶质细胞向脑血管系统迁移,并导致BBB功能障碍。甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose, TyG)指数是IR的简便标志物[5],受血糖影响较大;而高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)可以在没有明显全身炎症或免疫紊乱的情况下量化低度炎症[6],两者被发现与总CSVD 评分、无症状脑梗死、WMH、微出血和EPVS相关[7-8]。鉴于TyG指数和hs-CRP联合效应与EPVS的关系尚不明确,笔者拟探讨非糖尿病患者TyG指数和hs-CRP联合效应与脑EPVS患病的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 本研究为横断面研究,选取2017年7月—2022年12月就诊于福建医科大学附属泉州第一医院(笔者医院)神经内科的非糖尿病患者共858例。纳入标准：(1)年龄18～85岁;(2)入选者3.0T完善头颅MRI平扫,图像应包括T1加权像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加权像(T2-weighted imaging,T2WI)、液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)和弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI);(3)住院期间进行hs-CRP、血常规、血生化和同型半胱氨酸等相关化验检查,同时7 d内均行头颅MRI、头部CT扫描等检查。排除标准：(1)既往大血管闭塞致大面积脑梗死病史及病灶表现,或既往疾病不利于本次诊断者;(2)行MRI影像学检查禁忌;(3)合并严重的心脏病或肝、肾衰竭,血液疾病或恶性肿瘤;(4)急性期脑出血、急性期蛛网膜下腔出血,或既往有脑血管畸形或动脉瘤性蛛网膜下腔出血病史;(5)已确诊的神经系统退行性疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病等;(6)可能会引起缺血性腔隙灶、脑白质损害等的相应疾病,如多发性硬化、遗传变性疾病和中毒等;(7)患有1型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病,合并糖尿病急性并发症或严重慢性并发症,患有自身免疫性疾病;近3个月服用过影响血糖的药物如糖皮质激素、抗精神病药物和性激素等,使用过血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂药物、调脂药物;(8)急性炎症、感染相关疾病;(9)病例资料不全,影响研究统计。本研究经笔者医院伦理委员会批准(No.〔2020〕68),所有受试者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 人口统计学、临床和实验室评估

1.2.1.1 常规健康检查中测量的人口因素、临床因素和实验室检查 性别;体质量指数(body mass index,BMI);收缩压(systolic blood pressure,SBP);舒张压(diastolic blood pressure,DBP);甘油三酯(triglyceride,TG);总胆固醇(total cholesterol,TC);低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C);高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);同型半胱氨酸(homocysteine,HCY);估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR);血尿酸(uric acid,UA);空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG);糖化血红蛋白(hemoglobinA1c,HbA1c);白细胞计数(white blood cell,WBC);hs-CRP。

1.2.1.2 吸烟史 根据世界卫生组织标准[9]：一生中连续或累积吸烟6个月或以上者定义为吸烟者。

1.2.1.3 饮酒史 根据世界卫生组织定义标准[10]：男性饮酒>20 g/次,女性饮酒>10 g/次,饮酒≥2次/周,时间≥1 a。

1.2.1.4 高血压病 在未用抗高血压病药物情况下,诊室血压达到140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)及以上可定义为高血压病[11];现正服用降压药物治疗和既往已明确诊断的高血压病。

1.2.1.5 血脂异常 根据《中国成人血脂异常防治指南》[12]定义标准：具有TG、LDL-C、HDL-C、TC之一或组合,分别为≥2.26、≥4.14、<1.04和≥6.22 mmol/L;或当前使用脂质调节药物。

1.2.1.6 TyG指数 TyG指数=ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2][13]。根据本研究人群的TyG指数中位数(8.54)二分为TyG指数低值组(≤8.54)和高值组(>8.54);根据hs-CRP中位数(1.55 mg/L)二分为hs-CRP低值组(≤1.55 mg/L)和高值组(>1.55 mg/L);根据TyG指数、hs-CRP(TyG指数/hs-CRP分组)二分组,将人群分为4组：低/低组、低/高组、高/低组和高/高组。

1.2.2 影像学评估方法 获取所有患者的3.0T头颅MRI平扫资料,图像包括T1WI、T2WI及FLAIR序列。

1.2.2.1 EPVS 主要在3.0T MRI轴向T1WI、T2WI、FLAIR序列上评分,EPVS图像表现为与血管行径相一致,边界清楚,呈线性(轴向切片)、卵圆形或圆形(纵向切片),与脑脊液信号相似,T2WI上表现高信号,T1WI表现低信号。直径≥1 mm为扩大的EPVS,一般直径<3 mm;当其直径>3 mm时,需与腔隙性脑梗死、脑WMH等鉴别,FLAIR序列被用于区别EPVS、腔隙性脑梗死和脑WMH。

1.2.2.2 EPVS负担 本研究评估CSO-EPVS和BG-EPVS,计算不同脑区受累最严重层面的一侧大脑半球的EPVS数量,并按以下标准[14]分级：0 级为无EPVS,1 级为≤10 个EPVS,2 级为11～20个EPVS,3 级为21～40 个EPVS,4 级为>40 个EPVS。按照病灶数目对CSO、BG部位的EPVS进行分组,根据严重程度分为轻度组(EPVS≤10 个)和中重度组(EPVS>10 个)(因既往研究[15]认为正常人也有轻度EPVS);总EPVS根据BG-EPVS、CSO-EPVS分度中严重程度较大者分为轻度组(EPVS≤10 个)和中重度组(EPVS>10 个)。

2 结 果

2.1 不同TyG指数/hs-CRP分组的基线分析 858例患者的年龄中位数为61岁(52～70岁);男性483例(56.3%)。与低/低组比较,高/高组的高血压病患病率、BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY、UA、HbA1c和WBC较高,而HDL-C、eGFR较低;低/高组的SBP、HCY较高,高/低组的BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP、HCY和HbA1c均较高,而HDL-C较低(表1)。

表1 不同TyG指数/hs-CRP分组的基线分析

2.2 不同TyG指数/hs-CRP分组的中重度EPVS的患病率分析 与低/低组比较,低/高、高/低和高/高组的中重度总EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率均增加,其中低/高、高/高组的中重度总EPVS、CSO-EPVS和BG-EPVS患病率增加,差别均有统计学意义(P<0.05);而低/低组和高/低组患病率的差别无统计学意义(P>0.05,图1)。

EPVS：扩大的血管周围间隙;CSO-EPVS：半卵圆中心区扩大的血管周围间隙;BG-EPVS：基底节区扩大的血管周围间隙;TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反应蛋白。与低/低组比较,△：P<0.05。

2.3 TyG指数/hs-CRP分组状态与总EPVS严重程度的相关分析 对EPVS严重程度进行单变量和多变量logistic回归分析,校正年龄、性别、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压病史、血脂异常史、SBP、DBP、TC、LDL-C、HDL-C、HCY、eGFR、UA、HbA1c和WBC后发现,与低/低组比较,高/高组(OR：2.64,95%CI：1.63～4.26,P<0.001)和低/高组(OR：1.82,95%CI：1.11～2.99,P=0.017)的中重度EPVS患病风险更高,但高/低组的患病风险无明显增加(OR：1.02,95%CI：0.61～1.70,P=0.946,表2)。

表2 TyG指数/hs-CRP分组状态与总EPVS严重程度的logistic回归分析

2.4 TyG指数/hs-CRP分组状态与不同部位EPVS严重程度的相关分析 对CSO-EPVS和BG-EPVS进行logistic回归分析,校正其他危险因素后发现,与低/低组比较,高/高组(OR：1.76,95%CI：1.10～2.82,P=0.019)的中重度CSO-EPVS 患病风险更高(表3),而低/高组(OR：1.80,95%CI：1.04～3.11,P=0.036)的中重度BG-EPVS 患病风险更高(表4)。

表3 TyG指数/hs-CRP分组状态与CSO-EPVS严重程度的logistic回归分析

表4 TyG指数/hs-CRP分组状态与BG-EPVS严重程度的logistic回归分析

表中CSO-EPVS为n(%)。TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反应蛋白;Ref：对照组。☆：多变量模型校正了表1所有基线变量。

2.5 TyG指数/hs-CRP与EPVS关系的亚组分析及交互作用分析 对年龄、高血压病史、血脂异常史的亚组进行分析,与低/低组比较,高/高组在不同亚组中与EPVS患病的相关性均有统计学意义(其中,≤60岁亚组P为0.036,>60岁亚组P为0.005;无高血压病史亚组P为0.022,有高血压病史亚组P为0.006;无血脂异常史亚组P为0.010,血脂异常史亚组P为0.020);但在性别、吸烟史中,仅在女性亚组、无吸烟亚组中存在统计学意义(P<0.001)。交互作用分析显示：TyG指数/hs-CRP 联合效应仅与性别存在交互作用(OR：8.84,95%CI：3.38～23.11,P<0.001,P-交互=0.014),女性可能加强TyG指数/hs-CRP对EPVS患病的影响(图2)。

TyG：甘油三酯葡萄糖;hs-CRP：高敏C反应蛋白;Ref：对照组。蓝色圆点：OR置信区间包括1;橙色圆点：OR置信区间不包括1。每个亚组logistic回归分析均校正了表1中所有基线变量,除非该变量作为亚组变量。

3 讨 论

本研究发现,TyG指数和hs-CRP联合效应与中重度EPVS的患病风险增加相关。与低/低组比较,低/高组和高/高组均与中重度EPVS风险增高相关,且高/高组有更高的优势比值。然而,在只有TyG指数增高的高/低组却未显示出与中重度EPVS风险增高的相关性,提示hs-CRP在影响EPVS患病风险中发挥主要作用,联合TyG指数后风险增加更显著。对于CSO-EPVS,仅有高/高组的中重度EPVS患病风险增高,提示CSO-EPVS增加可能与IR和炎症联合效应有关。而对于BG-EPVS,只有低/高组的中重度EPVS风险增加,提示全身炎症状态对BG-EPVS的患病风险起相对主要作用。此外,通过亚组分析及交互作用分析发现,性别亚组中女性可能加强TyG指数/hs-CRP对EPVS患病的影响,但由于样本量较小,交互作用分析的统计效能有限,年龄、高血压病史、血脂异常史和吸烟史均与TyG指数/hs-CRP联合效应在对EPVS的影响上不存在交互作用(P-交互>0.05)。

文献[16]报道,TyG指数可以敏感地反映IR对CSVD发病的影响：最高TyG指数四分位数组与最低四分位数组比较,患者更可能发生腔隙性脑梗死、中重度脑WMH和EPVS[17]。目前的研究[18]认为,TyG指数代表的IR对CSVD发病机制的影响主要与IR导致内皮功能障碍有关。正常水平的胰岛素对血管有扩张作用,但当体内发生IR时,过量的胰岛素和葡萄糖会增强胰岛素的血管收缩作用,进而损伤血管壁并激发炎症反应,导致内皮细胞生理作用(如血管舒张、维持血管通透性和血管张力)减弱,易造成BBB破坏,导致CSVD。

炎症是CSVD的主要发病机制之一。hs-CRP是全身炎症反应的敏感指标,能够在没有明显全身炎症或免疫紊乱的情况下量化低度炎症[6]。研究[19-20]表明,全身炎症与脑白质微观结构完整性降低和更大的脑WMH体积相关,较高的CRP水平与较严重的EPVS相关[7]。SATIZABAL等[21]的研究提示,白细胞介素-6与BG-EPVS相关。关于hs-CRP 与CSVD相关性的机制解释,原因可能是hs-CRP 可指示机体处于全身炎症状态,此时大脑的免疫豁免功能发生显著变化,产生白细胞渗出过程的相关受体,造成血管损伤,破坏细胞的紧密连接结构和增加细胞膜的通透性[22]。由于细胞旁路、细胞膜通透性增加以及内皮细胞病变,血细胞、化学物质和液体通过受损的血管壁渗漏到EPVS并不断沉积,这些物质无法及时被清除,使得EPVS不断扩大,同时影响附近神经纤维发生脱髓鞘改变,最终导致EPVS等CSVD的发生[23]。

一项包括1 938例无卒中或短暂性脑缺血发作的40岁参与者的横断面研究[24]发现,TyG指数与hs-CRP的联合效应能够更好地识别是否存在中重度无症状颅内动脉狭窄及其累及血管数量。另有研究[25]报道,联合hs-CRP和TyG指数能更好地提高心血管疾病的风险分层能力;也有研究[26]指出,炎症介导IR促进阿尔茨海默病等退行性疾病的发展。这些研究结果表明,炎症在IR相关的心血管疾病和神经系统疾病的发病中具有一定的作用。本研究发现,与低/低组比较,hs-CRP与TyG指数同时增高时EPVS的患病率明显增高,提示IR联合炎症可能增加对EPVS致病的影响。既往研究[27-28]也显示炎症和IR之间存在双向联系。关于炎症和IR对EPVS联合效应的作用机制目前尚不清楚,推测可能存在以下一些病理生理途径：首先,IR通过内皮功能障碍等途径驱动炎症因子释放,同时hs-CRP通过增强内皮细胞黏附分子表达内皮素-1、单核细胞趋化蛋白1和内皮纤溶酶原激活物抑制剂-1,增加单核细胞数量,减少内皮细胞生物活性,增加巨噬细胞对LDL的摄取,造成血管壁损伤[6],BBB功能障碍,最终导致CSVD。其次,炎症状态也可以激活IR。先前的实验研究[29]发现,IR导致脂肪组织炎症,炎症通过蛋白酪氨酸磷酸酶2,重塑组织中巨噬细胞群,诱发脂肪组织、肝脏和肌肉的慢性炎症,进一步导致IR。IR和炎症在恶性前馈循环中相互增强,炎症介质与外周和中枢神经系统IR诱导损伤的促进和传播密切相关[21,26]。因此,TyG指数与hs-CRP联合可能反映EPVS患病风险的增强。

本研究也显示,hs-CRP单独增高与EPVS患病具有相关性,但与既往研究结果不同的是,本研究显示,仅TyG指数升高组未表现出与中重度EPVS患病相关。笔者推测,高TyG指数代表的IR通过继发炎症反应的途径导致EPVS患病风险增加。单纯IR升高且hs-CRP不升高时,炎症反应不明显,不能显著增加EPVS的患病风险。另外,本研究对象是非糖尿病患者,而既往研究中糖尿病患者处于长期高血糖状态,也可能导致本研究与既往研究结果的差别。

对不同部位的EPVS研究发现,TyG指数和hs-CRP同时增高与CSO-EPVS患病风险增加相关,而与BG-EPVS患病风险增加无显著相关。先前的研究[30]表明,不同脑区血管的解剖结构存在差别。BG血管被两层软脑膜保护,而CSO的小血管是皮层动脉的末端分支,只有一个软脑膜紧贴血管壁,没有外层。当IR刺激血管壁造成损伤,CSO皮层小血管无法充分引流和清除渗出的血液成分,造成EPVS不断扩大,易形成更严重的EPVS。因此,笔者推测,TyG指数代表的IR的致病作用对CSO更为显著,联合hs-CRP增高,可显示出与CSO-EPVS患病风险增加的相关性。本研究同时发现,hs-CRP单独增高时与BG-EPVS患病率升高相关,提示全身炎症状态对BG-EPVS的患病风险起相对主要作用,但可能也同时存在其他不同患病机制的参与。

在亚组分析中,联合TyG指数/hs-CRP反映的EPVS患病风险在大多数亚组中仍然存在,但这种相关性仅与性别存在交互作用。GARCIA等[31]在hs-CRP和代谢综合征的横断面研究中发现潜在的性别差别。一项针对中国人群的5 a随访研究[32]中,hs-CRP与代谢综合征相关事件之间的正相关仅存在于女性亚组中,推测炎症对多种疾病的影响可能存在性别差异。DONAHUE等[33]的研究表明,从正常血糖进展为糖尿病前期的女性比男性具有更严重的内皮功能障碍、更多的高血压病发生和更大程度的纤维蛋白溶解/血栓形成,提示IR的致病性可能也存在性别差别。因此,女性可能对联合TyG指数/hs-CRP反映的EPVS患病风险存在影响,其异质性可能是不同性别IR和炎症暴露水平及疾病进展方式的差别所致,hs-CRP和TyG指数与性别的相互作用有待进一步研究。

综上所述,本研究具有以下优势：首先,本项目评估hs-CRP和TyG指数的联合效应,与单个变量比较,更好地提高了预测EPVS风险的能力;其次,首次在非糖尿病患者中研究TyG指数和hs-CRP联合效应,为hs-CRP和TyG指数联合效应作用于CSVD的研究提供非糖尿病患者的临床数据。同时,本研究也存在一定的局限性：首先,本研究的研究对象为中国东部沿海人群,其结果可能不适用于其他人群;其次,本研究只评估了TyG指数/hs-CRP 与EPVS的相关性,对于CSVD的其他影像学标志物尚不明确;再次,本研究样本量较小且为横断面研究。因此,后续需要扩大研究来验证结果。