中年良性前列腺增生患者性激素水平与胰岛素抵抗的相关性分析

逄瑷博,吕俊刚,黄 薇,凌存保,林凡丹,张春燕,田亚平

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性的常见病之一,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)也多发生在肥胖的中老年群体,因此两者有共同的发病人群。BPH与机体雄激素、雌激素及二者之间的不平衡有关[1],而IR也可能导致性激素紊乱。年龄、前列腺体积和血清前列腺特异性抗原水平是BPH公认的三大主要危险因素,而代谢综合征作为新增加的危险因素近年来逐渐受到关注。有学者研究,IR与男性性腺功能减退之间可能相关[2]。笔者针对体检BPH人群的IR与性激素的关系进行研究,探索BPH患者发病影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象 对三甲医院体检中心2020-01至2022-12参加健康体检的BPH患者135例,进行回顾性分析查阅入组患者就诊资料。根据中国人群中75th HOMA-IR值为2.69的标准,将BPH患者分为IR组(HOMA-IR>2.69)55例和非IR组(HOMA-IR≤2.69)80例。纳入标准:(1)年龄35～64岁;(2)符合中华医学会男科学分会《良性前列腺增生诊疗及健康管理指南(2022)版》[3]诊断标准,BPH经腹部前列腺超声确诊。排除标准:(1)恶性肿瘤;(2)伴有其他泌尿系统疾病;(3)心、肝、肾等严重功能异常; (4)甲状腺疾病影响性激素水平; (5)伴有男性乳房发育等影响血清激素浓度;(6)口服治疗BPH、降糖、降脂、激素类等治疗药物或既往前列腺手术史;(7)临床资料不全。IR组年龄(51.8±7.1)岁,非IR组年龄(53.6±6.0)岁,两组比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过(伦审第S2021-364-01号,2021-06-24)。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 统计年龄、BPH病程(首次前列腺超声发现前列腺体积>20 ml至本次体检住院时间)、BPH治疗史(是否用药或手术干预)、既往有无糖尿病、高血压、脑血管病、心脏病、慢性肝炎、甲状腺疾病、恶性肿瘤及有无吸烟、饮酒史等临床资料,收集总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen,tPSA)。

1.2.2 实验室检查 采用罗氏全自动生化免疫分析仪(COBAS8000 c702)测定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)。利用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(human insulin resitance index,HOMA-IR),HOMA-IR为FINS与FBG的乘积除以22.5。用色谱质谱联用分析技术测定糖化血红蛋白(haemoglobin a1c,HbA1c)水平。采用ADVIA Centaur XP分析仪测定血清泌乳素(prolactin,PRL)、黄体生成素(luteinzing hormone,LH)、睾酮(testosterone,T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2),试剂盒购于罗氏公司。

1.3 统计学处理 运用 Epi Data3.1软件建立数据库,采用双人双录入方式。录入完成后对录入结果进行一致性检验,采用SPSS 23.0统计软件统计分析,组间比较连续变量且呈正态分布的用独立样本t检验,呈非正态分布的变量用Mann-WhitneyU检验,分类变量频数及百分比采用χ2检验或Fisher精确检验分析。Spearman法分析性激素与糖代谢指标间的相关性,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 平均(55.5±3.5)岁, BPH病程5(3,7)年,高血压病54例(40.0%),脑血管病34例(25.2%),慢性肝炎10例(7.4%),有吸烟史62例(45.9%),有饮酒史104例(77.0%),两组年龄、病程、脑血管病、慢性肝炎、吸烟史、饮酒史比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与非IR组比较,IR组tPSA水平较低,高血压病占比较高,差异有统计学意义(P<0.05,表1)。

表1 两组中年良性前列腺增生患者一般资料比较

2.2 糖代谢指标及血清性激素指标 IR组FBG、INS、HOMA-IR水平高于非IR组,差异有统计学意义(P<0.05)。IR组血清T水平和FSH水平低于非IR组,E2和E2/T水平高于非IR组,差异均有统计学意义(P<0.05,表2),两组间HbA1c、LH、PRL水平比较,差异无统计学意义。

表2 两组中年良性前列腺增生患者糖代谢指标及血清性激素比较 [M(P25,P75)]

2.3 性激素与糖代谢指标的相关性分析 血清T与HbA1c、HOMA-IR呈显著负相关,血清T与FINS呈负相关,血清E2与FINS、HOMA-IR呈正相关,E2/T与FINS、HOMA-IR呈显著正相关,血清FSH与FINS、HOMA-IR呈显著负相关,血清PRL与FBG呈负相关,差异均有统计学意义(P<0.05,表3)。性激素与糖代谢中其余各项指标差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 中年良性前列腺增生患者糖代谢指标与血清性激素水平的相关性

3 讨 论

BPH是35岁以上男性的增龄性疾病,近年来发病有年轻化趋势,同时伴排尿困难、性功能障碍等,严重影响男性身心健康。有研究发现,男性中BPH患者40～44岁的增幅为22.6%,80岁及以上老年人增幅达173%[4]。多数学者认为该病与性激素关系密切[5],肥胖伴IR的患者更易发病[6]。有研究发现,女性多囊卵巢综合征患者中IR与体内性激素水平密切相关,体内多种代谢物发生变化[7]。笔者推测,中年BPH 男性患者血清性激素与糖代谢指标可能密切相关,较高的胰岛素水平可能会反向抑制中年男性雄激素合成。本研究进一步探讨了中年BPH患者性激素水平与IR的相关性,旨在寻找影响BPH发病因素,延缓中老年群体BPH疾病进程。

机体性激素紊乱是BPH发病的基础,雄激素与前列腺组织发育、分化、生长中生长因子、炎症、干细胞等相关,参与其发病与前列腺腺体、间质发生增生的进展[8]。有研究发现,男性从40岁开始,T存在随年龄增加而下降的趋势,部分男性在年轻时可能有较低的T,可能是BPH年轻化的原因之一[9]。激素失衡理论认为,伴随男性年龄的增长,血清T缓慢下降,而E2水平不变或轻度增长,造成E2/T失调,诱发前列腺增生[10]。有学者用雌激素和雄激素共同诱导,最终成功使去势雄性犬发生BPH,并且发现恰当比例的雌雄激素联合诱导的前列腺增生较单独使用雄激素诱导更明显[11]。T与E2作用相互拮抗,故人们常用E2/T来表示体内性激素的代谢情况[12]。

本研究发现,IR组较非IR组高血压病占比高,说明BPH患者IR与高血压有关。IR导致高胰岛素血症,而胰岛素是一种生长因子,通过与胰岛素受体结合调节细胞生长、增殖。IR组有较低的PSA水平,说明IR与前列腺分泌或释放入血SPA相关,而低PSA与高血糖之间的生理相关性不明确。原因可能是前列腺细胞的分化主要受雄激素控制,而非胰岛素控制,BPH患者IR使前列腺细胞分化下降,使内皮细胞PSA分泌功能下降,进入血液的PSA减少;高胰岛素血症和IR导致雌二醇增多,后者引起睾酮和性激素结合球蛋白减少,导致PSA浓度下降。BPH患者检测血清PSA有助于早期提示BPH合并IR。

本研究发现,BPH患者性激素与IR相关。目前研究中选择人群不同,尚未揭示胰岛素抵抗过程中FBG和INS影响激素水平的具体调节机制,本研究结果显示,血清PRL与空腹血糖呈负相关,PRL升高导致高胰岛素血症,代偿性导致血糖下降,糖代谢紊乱;血清FSH与FINS、HOMA-IR呈显著负相关,可能是胰岛素抵抗引发过量的胰岛素,使FSH分泌减少,雄激素下降;同时本研究显示,胰岛素抵抗会导致LH分泌减少,虽组间无统计学差异,仍可见IR组LH不以最佳水平分泌释放。T、E2、E2/T与HbA1c、FINS、HOMA-IR相关,说明胰岛素抵抗的各个指标对T、E2均有不同程度的影响。推测胰岛素抵抗引发过量的胰岛素导致性激素分泌紊乱是不可忽视的因素。有研究显示,在2型糖尿病患者中,男性T缺乏的患病率为25%～40%,在年轻患者中患病率并无降低[13],给予患者促性激素释放激素刺激后,FSH和LH分泌正常,T升高,提示血糖升高影响T水平的作用部位在下丘脑,可能的病理机制为下丘脑-垂体-睾丸轴调控失衡[14],IR和性激素紊乱关联。

本研究中BPH患者IR虽然没有达到糖尿病诊断标准,但FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c等多项糖代谢指标仍与性激素呈相关。笔者认为,IR可能在BPH发病中有重要作用。IR是在多种因素作用下,引起胰岛素对葡萄糖摄取和利用效率下降,机体代偿性分泌大量胰岛素,使血糖维持稳定[15,16],而胰岛素是一种生长因子,通过与睾丸间质细胞的胰岛素受体结合引起T分泌减低,调节细胞生长、增殖[17]。FINS水平和稳态模型评估HOMR-IR是反映人群胰岛素敏感性的可靠指标[18],HOMR-IR>2.69 pmol/L是评估IR的标准之一。FBG、FINS、HOMA-IR等是血管损害高危因子,糖代谢紊乱可诱发微血管病变,引起睾丸微循环受阻。此外,糖代谢紊乱可加速动脉硬化,可调控血管内皮细胞和真皮成纤维细胞等合成并分泌生长因子增多,并调节低氧诱导因子表达通路,最终微血管病变及其造成的前列腺组织缺血、缺氧可能作为BPH的其他病因[6,19]。同时,在中年男性中T降低、E2功能升高及E2/T上升,E2/T平衡比失调,又可加重糖代谢紊乱,反复造成不良循环[20-22]。通过控制FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c等达标,增加胰岛素敏感性[23],有望延缓中年BPH发病,未来将扩大样本量进一步验证,尚待进一步研究。

综上所述, BPH 患者IR与性激素水平相关,对BPH临床预防有重要价值。BPH患者应控制饮食,减轻IR,纠正糖代谢紊乱,积极改变生活方式,保持适当的体力活动,预防代谢综合征,做好慢病管理。