NT-proBNP与可溶性ST2评估妊娠合并心脏病患者心功能的价值

洪 岩,曲冬颖,李鸿飞

妊娠合并心脏病是产科或内科的复杂危重病,包括既往有心脏病病史的女性合并妊娠及妊娠诱发的心脏病患者,发病率为1%～6%,病死率为0.5%～1%[1]。目前医师使用纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)分级标准[2]对孕妇心功能等级进行判断。氨基端前脑钠素(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)半衰期长,血中浓度高,因此其对心功能不全诊断更加敏感,能够更好地判断心功能不全的程度[3]。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(growth STimulation expressed gene 2, ST2)作为一种新的心脏标记物日益受到国内外研究者的关注,其与BNP、NT-proBNP相比具有自身独特的优势,即诊断心力衰竭的准确性不受肾功能、BMI、年龄、性别等其他因素影响[4]。本研究旨在探讨NT-proBNP和可溶性ST2检测在评估妊娠合并心脏病患者心功能状态、妊娠结局中的应用价值,为临床救治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017-01至2021-02我院妇产科收入院的妊娠合并心脏病患者228例,年龄18～39岁,平均(29.8±4.3)岁。所有患者均于就诊24 h内行NT-proBNP和可溶性ST2检测。纳入标准:(1)初诊为妊娠合并心脏病并收入院;(2)出院诊断为妊娠合并心脏病。排除标准:(1)于我院就诊后转诊到其他医院;(2)分娩后就诊者。所用仪器Cobas e601生化分析仪(罗氏生物科技有限公司)、 mLabs Hyper I300微点荧光分析仪(深圳微点生物技术有限公司)、N-末端脑钠肽检测试剂(电化学发光法)(罗氏生物科技有限公司)、可溶性ST2检测试剂(荧光免疫法)(深圳微点生物技术有限公司)。

1.2 心功能分级标准 采用2011年欧洲心脏协会(European Society of Cardiology,ESC)发布的《妊娠心血管疾病诊治指南》[5]、人民卫生出版社出版的第9版《妇产科学》[6]和由中华医学会妇产科学分会产科学组编写的《妊娠合并心脏病的诊治专家共识(2016)》[7]为妊娠合并心脏病的诊断标准。心功能分级采用纽约心脏病协会(NYHA)的分级法[8],将心功能分为4级:Ⅰ级,一般体力活动不受限制;Ⅱ级,一般体力活动略受限制;Ⅲ级,一般体力活动显著受限;Ⅳ级,静息时仍有心慌、气急等心力衰竭表现,且作任何轻微活动时均感不适。病历中记录心功能分级情况的直接采纳;未明确记录的,由两名妇产科医师根据患者病历中信息及病史,综合评定其NYHA分级,当两名医师的意见不一致时,采用心功能分级高者。

1.3 方法 将病例按照心功能分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组,当病例数偏少组间比较时将心功能Ⅲ、Ⅳ级组统称为Ⅲ～Ⅳ级组;按心脏病的种类分组:先天性心脏病组(145例),心律失常组(78例)。检测不同心功能分级、不同心脏病种类患者NT-proBNP及可溶性ST2浓度。

2 结 果

2.1 一般资料 妊娠合并心脏病患者年龄18～34岁201例(88.2%),35～39岁27例(11.8%);初产妇170例(74.6%),经产妇58例(25.4%);孕周<28周45例(19.7%),28～37周39例(17.1%),>37周144例(63.2%)。 心脏病种类及心功能分级情况见表1。

表1 妊娠合并心脏病患者就诊时的基本情况 (n;%)

2.2 不同心功能分级及不同心脏病分组之间NT-proBNP与可溶性ST2浓度的比较 将患者按照心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分组,对其血浆NT-proBNP、可溶性ST2入院时的浓度进行比较,发现NT-proBNP和可溶性ST2浓度Ⅰ级组和Ⅱ级组分别与Ⅲ～Ⅳ级组差异有统计学意义(P<0.05)。但是NT-proBNP浓度Ⅰ级组与Ⅱ级组组间差异无统计学意义(P>0.05),而可溶性ST2浓度Ⅰ级组与Ⅱ级组差异有统计学意义(P<0.05)。先天性心脏病组和心律失常组比较入院血浆NT-proBNP浓度和可溶性ST2浓度,Ⅰ级组、Ⅱ级组的NT-proBNP浓度和可溶性ST2溶度差异无统计学意义(P>0.05),而Ⅲ、Ⅳ级组差异有统计学意义(P<0.05,表2、3)。

表2 心功能分级组间NT-proBNP与可溶性ST2入院时浓度比较

表3 心功能分级组间NT-proBNP与可溶性ST2浓度的比较

3 讨 论

文献[9]报道,1994-2008年北京地区先天性心脏病、风湿性心脏病等是妊娠合并心脏病发病率的前三位。我科收治患有心脏疾病的孕产妇中先天性心脏病最多,其次为心律失常,第三位为风湿性心脏病,与文献所报道的基本相同。先天性心脏病占据发病率首位的原因可能是随着医疗水平的进步,越来越多的先天性心脏病女性生存到生育年龄,获得了做母亲的机会。涂宣庆[10]发现,NT-proBNP升高水平与患者心功能不全严重程度及患者预后显著相关。尹森花[11]发现血清可溶性ST-2与妊娠期合并心力衰竭患者妊娠结局存在联系。蔡慧丽[12]发现可溶性ST2在预测不良妊娠结局方面有较高的诊断效能且具有重要的临床价值。杨威等[13]发现NT-proBNP、BNP与可溶性ST2水平随着NYHA心功能分级增加相应升高,从诊断价值而言,可溶性ST2比NT-proBNP和BNP更有优势。本研究中,随着心功能等级的增加,NT-proBNP和可溶性ST2的浓度均数在升高且Ⅲ～Ⅳ级组与Ⅱ级组、Ⅰ级组之间差异有统计学意义(P<0.05),但Ⅱ级组和Ⅰ级组之间差异无统计学意义(P>0.05),考虑可能是因为孕产妇特定的机体状态以及受妊娠合并心脏病在孕期内必要的治疗手段影响所造成的。而在将其按照不同心脏病分组后,将相同心功能分级的亚组进行比较,可溶性ST2的Ⅲ-Ⅳ级组和Ⅱ级组均存在显著差异,而NT-proBNP仅Ⅲ-Ⅳ级组存在显著差异,这与杨威等[13]研究结果一致,说明sST2比NT-proBNP更有优势。但本研究也存在一些不足之处,例如,转诊的妊娠合并心脏病患者没有纳入且某些亚组的病例数较少。

ST2是心肌细胞受到生物机械应力后产生的一种蛋白,人体内ST2有两种存在形式:可溶性ST2(sST2)和跨膜形式ST2(ST2L)[14]。生理条件下,IL-33-ST2L信号通路构成一个力学激活系统,能够抑制心肌细胞肥大和心脏纤维化从而发挥心脏保护作用。然而病理状态下,心脏sST2表达上调并作为诱导受体与IL-33特异性结合后阻断IL-33与ST2L的结合,使心肌缺乏足够的IL-33保护,进而发生心肌重塑和功能障碍[15]。因此ST2与心功能不全有一定相关性,可以为其诊断及预后评估提供一定的临床参考价值。

BNP主要由心室细胞分泌到血液循环的一种多肽,其前体称之为proBNP。在受到心肌细胞的刺激后,如心肌细胞拉伸,proBNP在蛋白酶作用下裂解为无活性的NT-proBNP和生物活性激素BNP。两种多肽都释放进入血循环。在生理条件下,NT-proBNP主要由心房分泌,循环内水平含量较低,当发生心脏病变时可在基因水平爆发时合成,心室容量改变以及室壁张力的增加是影响NT-proBNP分泌的关键,此外,心肌缺血缺氧也能刺激NT-proBNP的产生。其他因素还包括心率增快、血管收缩、抗利尿作用、心肌肥厚和细胞增生等[16]。因此,NT-proBNP是心功能敏感且特异的标志物,能够客观地评价心脏疾病患者的严重程度及预后[17]。

本研究发现,228例妊娠合并心脏病患者在Ⅰ级组与Ⅱ级组组间NT-proBNP浓度差异不显著,而可溶性ST2浓度差异显著,提示相较于NT-proBNP,ST2可能是这类患者心功能分级更好的指标。除了心功能分级以外,目前大量证据表明ST2相对于NT-proBNP对心力衰竭或死亡的那个不良结局有更好的预测能力。2022年Krittayaphone等[18]在由185例房颤患者组成的队列进行多因素回归分析,观察到在校正NT-proBNP等因素后,ST2是预测此类患者死亡或发生心力衰竭的独立风险因子,且ROC分析结果提示ST2相对于NT-proBNP而言对死亡或发生心力衰竭有更高的诊断价值。类似的结果在2015年Dispenzieri等[19]关注的由502例原发淀粉样变性的患者组成的队列中也可以观察到。此外,Alberto等[20]分析了5301例患慢性心力衰竭的患者的血浆NT-proBNP、hs-TnT和ST2等数据,观察到尽管此三种血浆标记物对这类患者的预后有预测能力,但是ST2较少受患者年龄的影响。本研究的局限性在于仅观察了NT-proBNP和ST2与妊娠合并心脏病患者心功能分级之间的关系,并未探讨他们对这类患者不良临床结局的预测能力,这也是我们下一步要探索的临床问题。

综上所述,本科室收治患有心脏疾病的孕产妇,先天性心脏病为主,其次为心律失常。NT-proBNP和可溶性ST2检测可以评估妊娠合并心脏病孕妇的心功能状态,在实际工作中应用NT-proBNP 评估患者心功能状态时应结合具体心脏病类型及其他疾病进行综合判断,可溶性ST2浓度与心功能分级相关性良好,且特异性较强,应密切关注其浓度及变化趋势。