食管癌患者静脉血栓栓塞情况及相关因素分析

李 华,梁 艳,边晨峰

静脉血栓栓塞,包括深静脉血栓栓塞和肺栓塞。静脉血栓栓塞是肿瘤患者常见的严重并发症,不但会延迟或中断放化疗方案,甚至丧失手术机会,也是肿瘤患者主要死亡原因之一[1,2]。食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤,发病率及死亡率均较高,居中国恶性肿瘤死亡第4位[3]。有研究报道,食管-胃癌术后静脉血栓栓塞发生率为0.8%～7.3%[4]。目前临床常用Khorana风险评估模型预测食管癌静脉血栓栓塞风险,但其有一定局限性,静脉血栓栓塞发生的相关因素仍需进一步探讨。近年来,关于血清同型半胱氨酸水平(homocysteine,HCY)对静脉血栓栓塞的影响研究日益广泛,但HCY在食管癌患者静脉血栓栓塞形成的研究还较少。本研究回顾性分析解放军总医院第三医学中心食管癌患者静脉血栓栓塞发生情况及相关因素,旨在为预防静脉血栓栓塞发生提供相关依据。

1 对象与方法

1.1 对象 回顾性分析2020-01至2023-01解放军总医院第三医学中心肿瘤科收治的466例食管癌患者的临床资料。纳入标准:(1)病理诊断为原发性食管癌;年龄≥18岁;(2)所有临床病历资料完整的患者;(3)静脉多普勒超声及CT肺动脉造影检查结果完整。排除标准:(1)有淋巴瘤、神经内分泌瘤等非实体肿瘤;(2)严重脏器功能障碍或衰竭者;(3)存在出血性疾病或服用抗凝药物史;(4)患有精神系统疾病。

1.2 分组 静脉血栓栓塞诊断标准: (1)深静脉血栓栓塞确诊根据第三版《深静脉血栓形成诊断和治疗指南》[5],对有或无临床症状的患者进行上下肢血管彩色多普勒超声检查确诊;(2)肺栓塞确诊根据2019欧洲心脏病学会《急性肺栓塞诊断和治疗指南》[6],对有但不限于胸痛、呼吸困难、低氧血症的患者,行CT肺动脉造影检查确诊。466例患者根据静脉彩色多普勒超声及CT肺动脉造影检查结果,按是否发生静脉血栓栓塞分为静脉血栓栓塞组和对照组。

1.3 方法 收集所有患者的临床信息,包括年龄、性别、体质量数(body mass index,BMI)、既往病史(有无合并糖尿病、高血压、脑梗死、冠心病、高脂血症)。两组患者均抽取清晨空腹静脉血5 ml,进行血生化、HCY、血常规、凝血四项及D-二聚体检测,收集所有患者实验室信息(血小板计数、纤维蛋白原、白蛋白、D-二聚体、HCY)。进行静脉彩色多普勒超声检查或者CT肺动脉造影检查,筛查静脉血栓栓塞的发病情况。统计食管癌患者静脉血栓发生情况,并分析静脉血栓栓塞发生的相关临床特征和实验室参数因素。

2 结 果

2.1 静脉血栓情况及分组 466例中43例发生静脉血栓栓塞患者为静脉血栓栓塞组,其中男19例,女24例,平均年龄(68.255±10.915)岁;423例未发生静脉血栓栓塞患者为对照组,其中男244例,女179例,平均年龄(58.562±9.408)岁。两组患者一般情况差异无统计学意义(P>0.05,表1),具有可比性。静脉血栓栓塞发生率为9.2%(43/466);其中无症状静脉血栓栓塞占74.4%(32/43)。栓塞部位:四肢静脉血栓41例(95.3%),其中上肢静脉血栓6例,下肢静脉血栓35例(下肢肌间静脉血栓形成32例,下肢股总静脉血栓形成3例)。肺静脉血栓2例(4.7%)。

表1 两组食管癌患者临床资料特征 (n;%)

2.2 临床特征及单因素分析 单因素分析结果发现,静脉血栓栓塞组患者年龄、血小板计数、纤维蛋白原、D-二聚体、HCY水平均高于对照组;但白蛋白水平低于对照组,差异均有统计意义(P<0.05,表2)。

表2 静脉血栓栓塞组与对照组单因素分析 [M(P25～P75)]

2.3 多因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的年龄、血小板计数、纤维蛋白原、白蛋白、D-二聚体、HCY水平作为自变量,是否形成静脉血栓栓塞作为因变量(否=0,是=1),进行多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄、HCY、纤维蛋白原、D二聚体,均是食管癌患者静脉血栓形成的独立危险因素,差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

表3 静脉血栓栓塞危险因素的多因素Logistic 回归分析

3 讨 论

静脉血栓栓塞是恶性肿瘤常见并发症,是肿瘤患者死亡的主要原因之一,致死率0.1%～0.8%,也是少数可预防的并发症之一[7]。目前,食管癌和胃癌术后静脉血栓栓塞发生率为0.8%～7.3%[8],但国内外对食管癌患者静脉血栓栓塞发生率的报道较少。本研究发现,466例食管癌患者中,有43例发生静脉血栓栓塞,发病率为9.2%,明显高于胸腹部外科手术后静脉血栓栓塞发生率[8]。本研究中无症状静脉血栓栓塞32例,占74.4%。结果提示食管癌患者静脉血栓发生率可能高于既往报道的静脉血栓栓塞发生率,可能与静脉血栓栓塞大部分患者为无症状者有关。

本研究通过单因素分析发现,年龄、血小板计数、纤维蛋白原、白蛋白、D-二聚体、HCY水平是食管癌患者发生静脉血栓栓塞的独立危险因素。有研究发现,年龄与静脉血栓栓塞呈正相关,老年患者静脉血栓栓塞发生率偏高,其机制尚不完全明确[9]。静脉血栓栓塞形成可能与血管内皮损伤相关,已有研究表明随着年龄的增长,血管内皮细胞对血管的多种调节作用也受到了影响,包括血管内皮功能紊乱、血管炎症和血管僵硬度的变化等。

HCY 是公认的脑血管疾病独立危险因素,其对动脉粥样硬化影响较大,目前关于 HCY对静脉血栓的影响研究日益广泛,但对肿瘤患者静脉血栓中的影响及关注尚欠缺。有研究发现,HCY直接抑制细胞色素C氧化酶活性,启动内皮细胞凋亡程序[10]。本研究结果证实HCY是食管癌患者静脉血栓形成的独立危险因素,发生机制可能是HCY代谢过程中产生大量过氧化物,直接损伤血管内皮细胞。另外,本研究还发现,D-二聚体、纤维蛋白原也是食管癌患者静脉血栓形成的独立危险因素,也与文献[10]报道结果基本一致。有学者研究发现,HCY代谢中活性氧增多,血小板凝聚性增高,血管壁易形成斑块[11];HCY也可能参与了纤维蛋白原介导的血小板黏附功能[12]。白蛋白是血浆中最主要的蛋白质之一,具有抗血小板聚集及抗炎作用,白蛋白降低会引起血管内皮损伤、血液黏稠度增高[13]。HCY升高与多种因素相关,遗传因素、营养饮食因素,性别、年龄因素,药物因素等,HCY是可以通过补充叶酸及B族维生素调节其水平的,是可以预防和控制的危险因素之一,因此,要重点关注肿瘤患者的HCY水平,及时进行针对性治疗,降低肿瘤患者静脉血栓形成风险。总之,HCY水平,D-二聚体、纤维蛋白原是食管癌静脉血栓形成的危险因素,且HCY可能对肿瘤患者静脉血栓栓塞形成具有一定的预测价值,并可针对性预防控制。

既往研究认为,BMI升高会增加静脉血栓栓塞发病率[10]。国外研究也发现,BMI>40是肿瘤患者发生静脉血栓栓塞的独立危险因素[14],本研究发现,BMI与静脉血栓栓塞发生无显著差异,分析可能是本研究纳入的病例BMI均值为25.6,未达BMI划分界限值,提示临床应重视BMI的划分标准。多项研究发现,高血压、糖尿病等可能是静脉血栓栓塞发生的高危因素[15-18]。但本研究结果发现,两组食管癌患者发生静脉栓塞与高血压、糖尿病、高脂血症、脑梗死无相关性,可能与肿瘤种类或样本数量相关,仍需后期进一步验证。

目前,国内外常用的静脉血栓栓塞风险评估模型包括:Padua 预测评分表、Caprini风险评估模型、Khorana 风险评分表、COMPASS-CAT评分表等,不同种类的风险评估表适用范围不同,我国肿瘤手术患者多采用Caprini风险评估模型[19],非手术治疗患者静脉血栓栓塞 风险评估以应用 Khorana 风险评估模型较多[20],但其特异性参差不齐,至今仍未有针对食管癌患者静脉血栓评估的标准模型。本研究结果发现,HCY可能对食管癌患者静脉血栓栓塞形成具有一定的预测价值,可用于食管癌患者静脉血栓形成的预测,且HCY是可控可治的因素,临床应提高对食管癌患者HCY的关注。

本研究存在一定的局限性:(1)仅为单中心研究,病例数量有限;(2)未将免疫治疗方案等因素纳入研究;(3)未进行风险评估模型有效性比较。

本研究发现,食管癌患者静脉血栓栓塞多数为无症状患者,以下肢静脉血栓多见。年龄、HCY、纤维蛋白原、D-二聚体为食管癌患者发生静脉血栓栓塞的高风险因素,临床应提高重视并及早进行干预治疗。