基于数据挖掘探讨新安医家治疗不寐的处方用药规律

葛淑凡 郭锦晨 卢飞宏 孙湘雨 刘子旭

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012；2.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230038；3.安徽医科大学，安徽 合肥 230032

不寐为中医病名，是以不易入睡或睡眠短浅易醒，甚至数夜不能入睡为主要表现的疾病[1]。《难经》始称失眠为“不寐”，《内经》中称为“不得卧”“目不暝”“不得眠”等。新安医学在学术研究领域以文献宏富著称，新安医家的理论创见融入临床，形成了圆机活法、用药轻灵为主体的多种风格，对中医学的发展产生了深刻的影响[2]。该研究通过对新安医家166例不寐医案的整理，运用数据挖掘方法，进行证候-药物-药物之间的数据分析，探索新安医家诊治不寐的诊疗规律，从而挖掘其学术思想，指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 资料来源 对新安医家叶天士、吴楚、程门雪、程文囿、江瓘、孙一奎、王任之、王仲奇8个医案进行搜集与整理，归纳出不寐相关医案，共166诊次。主要参考资料：2006年6月北京人民卫生出版社出版《临证指南医案》[3]；2011年2月北京中国中医药出版社出版《吴氏医验录全集》[4]；2002年10月上海科学技术出版社出版《程门雪医案》[5]；2008年11月北京中国中医药出版社出版《杏轩医案》[6]；2005年4月北京人民卫生出版社出版《名医类案》[7]；2012年1月北京中国医药科技出版社出版《孙文垣医案》[8]；1998年12月安徽科学技术出版社出版《王任之医案》[9]；1992年3月安徽科学技术出版社出版《新安医籍丛刊·医案医话类·第一册·王仲奇医案》[10]。

1.2 诊断标准 根据全国中医药行业高等教育“十四五”规划教材、全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》[11]不寐诊断标准：轻者入寐困难或者寐而易醒，醒后不寐，连续3周以上，重者彻夜难眠；常伴有头痛、头昏、心悸、健忘、神疲乏力、心神不宁、多梦等症；常因饮食不节，情志失常，劳倦、思虑过度，病后体虚而发病。

1.3 纳入标准 符合中医不寐诊断标准且不含有其他基础疾病患者；使用中药内服法治疗者；患者症状、舌苔脉象、用药记录等信息记录完整者。

1.4 排除标准 中医临床诊断非不寐的医案；药物组成仅为单味药物的处方；相关信息记录不完整者；使用针灸、推拿、穴位贴敷等外治法治疗者。

1.5 数据预处理 对数据进行规范化处理，将医案中的自然语言转化为计算机可以识别的规范化语言；规范中药名称，以《中华人民共和国药典》[12](2020年版)为标准，同时参考《中药学》[13]将别名统一，如土炒白术统一为白术，枣仁、炒枣仁统一为酸枣仁。

1.6 统计分析及数据挖掘 通过Excel 2010建立数据库，进行频次与频率药类分析，利用SPSS 22.0 软件进行聚类分析，以药物作为变量类聚，配伍关系密切的药物组成的聚类方，归纳总结新安医家诊治不寐常用药物组合。采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模块对处方中药物-药物之间配伍关联规则关系的挖掘与分析，采用SPSS Statistics 22.0软件降维模块进行主成分因子分析，运用KMO检验和Bartlett球形检验对因子进行适应型检验，从而寻找新安医家治疗不寐用药模式。

2 结果

2.1 药物频数分析 166首处方中，共涉及药物222种，累计用药2030频次，用药频次位居前三的分别是酸枣仁、远志、茯神。见表1。

表1 药物频次分析表

2.2 药物关联分析 对使用频次≥40次的49味药物进行关联规则分析，药物二项关联分析显示置信度位于前三的是秫米→半夏(100.00%)、女贞子→龙骨(95.24%)、女贞子→茯神(95.24%)；药物三项关联分析显示夜交藤-龙骨→远志(100.00%)、牡蛎-酸枣仁→茯神(100.00%)、珍珠母-酸枣仁→茯神(97.50%)、磁石-龙骨→远志(97.50%)。见表2、表3。

表2 药物二项关联分析表

表3 药物三项关联分析表

2.3 药物聚类分析 通过对频数前49味药物进行系统聚类，可以得出聚类图如图 1所示；根据聚类图对药物进行归类，可以得出13个药对组合。见表4。

2.4 复杂网络分析 通过对高频药物分析构建复杂网络图如图 2所示。采用SPSS Modeler18.0 Web进行复杂网络分析，设置可显示的最大链接数为80，弱链接上限为15，强链接下限为35，链接大小显示强/正常/弱类别。当阈值为总体百分比、强链接较粗时，生成核心组方用药网络图如图3所示，核心组方为酸枣仁、远志、龙骨、茯神、磁石、珍珠母、牡蛎、夜交藤。

图1 前49味药物聚类分析图

表4 前49味药物聚类分析药对组合表

图2 新安医家治疗不寐高频药物复杂网络图

图3 新安医家治疗不寐核心处方图

2.5 方药主成分因子分析 采用SPSS Statistics 22.0软件对频数≥14次中药进行因子分析，结果显示：Bartett球形检验P<0.001，KMO=0.643，X2=3699.723，df=1176，数据具有较好的线性关系，适合进行因子分析采用主成分分析法，提取载荷系数大于 0.400 的中药变量组成公因子，共提取出15个公因子，累计贡献率为70.442%。见表4。根据碎石图点间联线坡度的陡缓程度可比较因子的重要程度。如图4所示。根据“旋转元件矩阵”生成旋转空间元件图如图5所示，研究各变量之间的亲密聚集关系。

表4 新安医家治疗不寐用药因子分析表

表4(续)

图4 新安医家治疗不寐用药因子分析碎石图

图5 新安医家治疗不寐用药旋转空间元件图

3 讨论

从药物频数分析来看，由表1可知，在高频中药中，以安神药、补虚药以及平肝息风药为主，兼有少数收涩药、清热药和理气药等。用药上排名前列的酸枣仁、远志、茯神、龙骨、牡蛎、夜交藤等，均为宁心安神之品。酸枣仁归肝、胆、心经，具有宁心安神、敛汗生津的功效，是治疗焦虑症与睡眠障碍常用中草药之一，现代药理学研究[14]表明皂苷、黄酮、生物碱与脂肪酸成分是酸枣仁发挥镇静催眠作用的主要生物活性成分。远志可改善心肾不交型失眠大鼠的HPA轴功能，调节中枢神经递质水平，提高学习能力，从而起到安神益智的功效[15]。茯神味甘、淡，性平，《药品化义》言其：“心气虚怯，神不守舍，惊悸怔忡，魂魄恍惚，劳怯健忘，俱宜温养心神，非此不能也。”[16]现代研究[17]发现茯神可使抑郁症小鼠GFAP蛋白表达水平上调，可能是其镇静宁神功效的产生机制。龙骨味甘、涩，性平，归心、肝、肾经，具有平肝潜阳、镇惊安神的功效，《注解伤寒论》曰：“龙骨、牡蛎、铅丹，收敛神气而镇惊。”[18]牡蛎味咸，性甘寒，归肝、胆、肾经，具有潜阳补阴、重镇安神、收敛固涩的功效，现代药化、药理研究[19]比较表明龙骨与牡蛎不仅化学成分近似，而且都具有镇静、催眠、抗惊厥的药理作用。夜交藤味甘、性平，具有养心安神、祛风通络的功效，现代研究[20]发现夜交藤提取物改善失眠可能是通过改善失眠大鼠额叶皮层神经元线粒体的超微结构而实现的。前述药物体现了养心安神、交通心肾、祛痰通窍益智的治法。新安医家治疗不寐

从关联规则来看，两项关联中置信度排名靠前的为秫米→半夏、女贞子→龙骨、女贞子→茯神，三项关联中支持度排名前三位的为夜交藤-龙骨→远志、牡蛎-酸枣仁→茯神、珍珠母-酸枣仁→茯神。半夏秫米汤是《黄帝内经》[21]记载的十三首方剂之一，有调畅脾胃、疏通阴阳之道路，引阳入阴之功，系治疗不寐的祖方[22]。以上药物组合多体现了宁心安神、滋肾利水、平肝熄风、化痰和胃的结合。三项关联排名中最常见作为后项的药物为茯神，共计出现14次，分别与磁石-远志、夜交藤-酸枣仁、珍珠母-龙骨等药物构成关联，且上述药物亦构成相互关联。茯神气平益肺、味甘益脾。新安医家多沿用历代医家运用茯神治疗不寐时多配合酸枣仁、远志温养心神、开心益智的经验。同时，三项关联排名前29组中有25个包含龙骨、磁石、珍珠母、牡蛎等介石类药物的药物组合，其中以龙骨作为后项，出现次数仅次于茯神。龙骨是经典的重镇安神药，《本草经解》称之“肺平则下降，脾和则上升；肺气下降则心亦下交，脾气上升则肾亦上交”[23]。认为龙骨气平味甘，和性味相同的茯神相配可健运脾肺，从而气机升降如常，心肾交济。水道通则心火制，所以心神定而惊悸平、脾肺和而精神养，从而不寐自愈。

系统聚类采用Ward方法构建树状聚类共得到13类，其中聚类C1为石决明、天麻、钩藤、牡丹皮、夏枯草、刺蒺藜，组成药物主入肝、心、胆经，有祛风清热、平肝潜阳之效。聚类C2为续断、菟丝子、益智仁、补骨脂，菟丝子补肾益精、益智仁温脾止泻、补骨脂壮阳固精、续断补肝肾强筋骨，四药相配，共成温补固摄之功。聚类C3为秫米、谷芽、白前、小麦、砂仁，组成药物主入脾、胃、肾经，谷芽健脾和中、白前降气止咳、秫米和胃安神、小麦养心益肾。聚类C4为黄连、阿胶、白芍，奏养阴泻火、宁心益肾之功，取自《伤寒论》[24]黄连阿胶汤之义，可治“心中烦、不得卧”的阴虚火旺型不寐。若心烦心悸，梦遗失精，可加少许肉桂引火归原，与黄连共用即为交泰丸以交通心肾，则心神可安。研究[25]表明黄连阿胶汤提高睡眠质量，缓解焦虑、抑郁状态的作用机制可能和提高5-HT水平，降低DA水平有关。聚类C5为龟甲、石菖蒲，龟甲大补肾水、潜阳制火，石菖蒲化湿和胃、具开窍安神益智之功，二药合用，共收通窍开胃、安神益智之功。聚类C6为茯神、龙骨、远志、酸枣仁，取自汪汝磷《证因方论集要》[26]茯神汤之义，也为安神定志丸的主要组成，以远志通调肾经不足之气，以酸枣仁救阴凉肝，以茯神、龙骨收敛肝肾散漫之阳。聚类C7为竹茹、枳实、半夏、陈皮、茯苓、甘草，是温胆汤的主要组成，可理气化痰、清胆和胃，为针对痰热内绕型不寐的代表方。最新研究[27]显示使5-HT、Glu、GABA、MT上调可能是温胆汤治疗失眠的机制。聚类C8为磁石、牡蛎、夜交藤、合欢花、珍珠母，体现了于肝郁化火之不寐平肝潜阳、理气解郁的治法。聚类C9为人参、白术、黄芪、当归、枸杞子，含四君子汤健脾益气和归脾汤补益心脾之义。加味枸杞子滋肝，可改善心脾两虚之不寐多梦易醒、心悸健忘、神疲食少等症状。聚类C10为五味子、玉竹、麦冬，为生脉散的主要成分，体现了益气生津、养心安神的治法。聚类C11为柏子仁、生地黄，生地黄柔润滋腻，擅补阴血，柏子仁为养心安神药，《本草纲目》言其功擅“养心气，润肾燥，安魂定志，益智宁神”[28]，二药合用可清热滋阴、养心安神。聚类C12为女贞子、野料豆，针对伴眩晕、耳鸣、多梦的肝肾阴虚不寐，为新安医家王任之诊治不寐的特色药对。聚类C13为丹参、石斛，可益胃生津、清心除烦。临证时C9、C10、C11、C12、C13六类往往随症加减，若症见入睡困难严重者，加五味子、柏子仁有助养心宁神，或加夜交藤、合欢皮、龙骨、牡蛎以镇静安神。

核心处方图的主要药味与C6、C8的药味相似，可推知新安医家善用安神定志丸加减，主以茯神、远志、酸枣仁、夜交藤养心安神，辅以龙骨、磁石、珍珠母定惊敛神。安神定志丸出自清代新安医家程国彭《医学心悟》[29]，常用于心胆气虚、心神不宁等诸证。安神定志丸近年来的研究主要围绕抑郁症及焦虑障碍等神经精神疾病展开，孙文军等[30]将安神定志丸纳入焦虑障碍(心胆气虚证)的中医临床诊疗指导用药；张芳[31]认为安神定志丸治疗心胆气虚型抑郁症临床效果确切，可有效减轻抑郁，改善症状，且药物无明显不良反应，安全性高；谢小路等[32]认为安神定志丸加减可以有效地用于治疗神经官能症。

从主成分因子分析来看，其中F1与C6、F2与C7、F4与C10、F5与C1、F6与C12、F7与C4、F8与C2、F10与C5、F13与C13、F14与C11组成基本类似，其主要功效不再赘述。公因子F3取自半夏秫米汤，加味陈皮、谷芽以化痰降逆、健脾和胃，体现了从痰治不寐的思路，适用于思虑过度、伤脾耗血以致神魂无主的不寐患者。公因子F9黄芪配伍白术健脾益气，配伍当归和营生血，此药组体现了益气生血的治法，为治疗肺脾气虚之不寐的核心用药。公因子F11酸枣仁、谷芽、砂仁理中开胃，理气温脾。公因子F12益智仁、白术温肾助阳，补气健脾，配伍补骨脂固精缩尿，公因子F15刺蒺藜、牡蛎体现了平肝、疏风、敛神的治法原则。

综上所述，本研究基于数据挖掘方法，对新安医家诊治不寐的医案从药物频数分析、系统聚类分析、关联规则、主成分因子多个维度进行数据挖掘，总结了组方配伍规律，探讨了新安医家辨治不寐特色。不寐多因脏腑气血阴阳失调，多责之于心、肝、脾三脏，治疗上以养心安神、平肝潜阳、益气养血为主，随症兼顾滋阴生津、收敛固涩、开窍豁痰、补肾助阳等诸法搭配。本研究方法科学有效，其处方用药规律及学术思想为临床治疗不寐提供了新思路，值得传承与学习。