苍附导痰汤加减联合二甲双胍治疗肥胖型多囊卵巢综合征疗效的Meta分析

朱梓齐 辛幸雨 林寒梅

1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530022

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的妇科内分泌紊乱疾病，其主要临床表现为闭经或月经稀发、不孕、多毛、肥胖及代谢综合征等[1]。研究[2]表明，PCOS在育龄期妇女中患病率为8%～13%。而在PCOS患者中30%～60%伴有肥胖[3]，48.3%存在脂代谢异常[4]，24.5%的患者出现糖代谢异常[5]。PCOS的发病机制复杂，具体病因仍未十分清楚，临床尚缺乏特效治疗手段。目前，西医治疗可在短时间内达到调节脂代谢紊乱、改善胰岛素抵抗等效果，但同时难以避免胃肠道反应、药物依赖等副作用。中医药治疗PCOS具有个体化辨证用药及副作用少等优势，但存在起效缓慢、治疗周期长、患者依从性不佳等缺点[6]。单纯西医或中医治疗PCOS尽管都能收获一定疗效，但二者各有不足。本研究通过对苍附导痰汤加减联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS的疗效作系统评价，以期为中西医结合临床应用及治疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 从中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方(WF)、维普(VIP)、PubMed、Embase等数据库中检索自2000年1月起至2021年12月，公开发表与苍附导痰汤加减联合二甲双胍治疗PCOS相关的中文及英文文献。中文检索词为“多囊卵巢综合征”“斯坦-莱文塔尔综合征”“二甲双胍”“盐酸二甲双胍”“苍附导痰汤”“苍附导痰丸”“随机”“随机对照试验”；英文检索词为“Polycystic Ovary Syndrome”“Stein-Leventhal Syndrome”“Metformin”“randomized controlled trials”“RCTs”等。

1.2 纳入标准 纳入文献：研究须为国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)，且研究周期为3个月及以上。研究对象：①符合2003年Rotterdam诊断标准[7]或2012年中国诊断标准[8]，确诊为PCOS的患者；②根据WHO标准[9]或“中国成年人超重和肥胖症预防控制指南”推荐的分类标准(中国标准)[10]，定义为肥胖的PCOS患者；③3个月内未服用任何激素类药物；④自愿加入并签署知情同意书者。干预措施：治疗组均予以苍附导痰汤为基础方的中药，合用二甲双胍治疗。对照组仅予二甲双胍干预治疗。结局指标包括：总有效率、排卵率、体质量指数(BMI)[BMI=体重(kg)/身高(m)2]、胰岛素抵抗指数(Homa-IR)[Homa-IR =空腹胰岛素(FIN)×空腹血糖(FPG)/22.5]、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)。

1.3 排除标准 ①由高泌乳素血症、甲状腺疾病等所引起的高雄激素血症；②合并心、肝、脑血管疾病者；③治疗组和(或)对照组在研究期间干预措施中含其他药物、方剂、针刺等治疗手段的文献；④综述类、会议报告、动物实验等非临床随机对照试验；⑤研究设计有明显错误或重复发表的文献。

1.4 文献质量评价 依照改良Jadad量表[11]对纳入文献进行独立评分，内容包括：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④退出与失访。总分7分，评分≤3分为低质量文献，评分≥4～7分为高质量文献。

1.5 统计学方法 运用Cochrane协作网提供的RevMan5.4软件处理所纳入文献。二分类变量以相对危险度(RR)为效应量，连续性变量以均数差(MD)或标准化均数差(SMD)为效应量，用95%可信区间(CI)表示各效应量。试验间异质性采用χ2检验判断，若P>0.1且I2<50%，即试验间无异质性或异质性较小，异质性可忽略，采用固定效应模型进行合并分析；若P<0.1或I2≥50%，即试验间异质性较大，应先通过亚组分析、敏感性分析等方法解释异质性。

2 结果

2.1 文献检索结果 在各数据库中共检索出相关文献71篇，其中，CNKI 17篇、CBM 25篇、万方15篇、维普14篇、英文数据库0篇；初筛后排除34篇重复文献；排除不符合纳入标准的文献22篇，最终纳入14篇RCT文献[12-25]。文献筛选流程如图1所示。

2.2 纳入文献基本特征 本文共纳入14项RCT[12-25]，总计980例患者，其中治疗组480例，对照组500例，纳入文献的基本信息见表1，各研究中苍附导痰汤药物加减情况见表2。

2.3 纳入文献质量评价 根据Cochrane 5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。结果提示，有13项研究采用了随机数字表法[12-13，15-25]，1项研究未提及具体分配方法[14]。纳入研究皆未描述分配隐藏及盲法。研究均无选择性报道和其他偏倚来源。偏倚风险评估结果如图2所示。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献偏倚风险评估结果图

表1 纳入文献基本信息表

表2 纳入研究中苍附导痰汤药物加减情况表

表2(续)

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率的比较 有7项研究[12-13，15-17，24-25]比较了治疗组与对照组的总有效率，共512例，其中治疗组256例，对照组256例，研究结果经异质性检验(P=0.03<0.1，I2=58%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[RR=1.34，95%CI(1.14，1.56)，P=0.0002<0.05]，治疗组患者总有效率高于对照组。如图3所示。

2.4.2 排卵率的比较 有4项研究[15-16，20，22]比较了治疗组与对照组的排卵率，共352例，其中治疗组176例，对照组176例，研究结果经异质性检验(P=0.92>0.1，I2=0%<50%)，即所纳入研究中不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[RR=1.28，95%CI(1.13，1.44)，P<0.0001]，治疗组患者排卵率高于对照组。如图4所示。

图4 治疗组对比对照组排卵率的Meta分析图

2.4.3 体质量指数的比较 有7项研究[12，14-16，23-25]比较了治疗组与对照组的BMI，共528例，其中治疗组259例，对照组269例，研究结果经异质性检验(P<0.00001，I2=93%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[SMD=-0.79，95%CI(-1.49，-0.09)，P=0.03<0.05]，治疗组患者BMI水平低于对照组。如图5所示。

图5 治疗组对比对照组BMI的Meta分析图

2.4.4 胰岛素抵抗指数的比较 有8项研究[12-13，18-19，21，23-25]比较了治疗组与对照组的Homa-IR，共464例，其中治疗组232例，对照组232例，研究结果经异质性检验(P<0.0001，I2=78%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义 [SMD=-0.72，95%CI(-1.14，-0.31)，P=0.0006<0.05]，治疗组患者Homa-IR水平低于对照组。如图6所示。

图6 治疗组对比对照组Homa-IR的Meta分析图

2.4.5 性激素

有9项研究[12-13，17-18，20-24]比较了治疗组与对照组的FSH，共572例，其中治疗组286例，对照组286例，研究结果经异质性检验(P=0.13>0.1，I2=36%<50%)，即所纳入研究中不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[SMD=-0.24，95%CI(-0.41，-0.08)，P=0.004<0.05]，治疗组患者FSH水平低于对照组。如图7所示。

图7 治疗组对比对照组FSH的Meta分析图

有9项研究[12-13，17-18，20-24]比较了治疗组与对照组的LH，共572例，其中治疗组286例，对照组286例，研究结果经异质性检验(P=0.01<0.1，I2=60%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[SMD=-0.64，95%CI(-0.91，-0.37)，P<0.00001]，治疗组患者LH水平低于对照组。如图8所示。

图8 治疗组对比对照组LH的Meta分析图

有10项研究[12-13，15，17-18，20-24]比较了治疗组与对照组的T，共692例，其中治疗组346例，对照组346例，研究结果经异质性检验(P=0.0006<0.1，I2=69%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[SMD=-0.48，95%CI(-0.76，-0.20)，P<0.00001]，治疗组患者T水平低于对照组。如图9所示。

图9 治疗组对比对照组T的Meta分析图

有5项研究[15，20，22-24]比较了治疗组与对照组的E2，共388例，其中治疗组194例，对照组194例，研究结果经异质性检验(P=0.009<0.1，I2=71%>50%)，即所纳入研究中存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异具有统计学意义[MD=4.46，95%CI(1.70，7.23)，P=0.002<0.05]，治疗组患者E2水平高于对照组。如图10所示。

图10 治疗组对比对照组E2的Meta分析图

有5项研究[15，20，22-24]比较了治疗组与对照组的PRL，共388例，其中治疗组194例，对照组194例，研究结果经异质性检验(P=0.52>0.1，I2=0%<50%)，即所纳入研究中不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果提示两组差异无统计学意义 [SMD=-0.08，95%CI(-0.28，0.12)，P=0.42>0.05]，治疗组与对照组在降低患者PRL水平效果相当。如图11所示。

图11 治疗组对比对照组PRL的Meta分析图

3 讨论

PCOS在育龄期妇女中发病十分普遍，其主要影响女性的内分泌系统及生殖功能。在中国，此病的流行特征可概括为“三高一低”，即发病率高、高雄激素血症患者比率高、继发代谢综合征比率高和重视程度低[26]。PCOS导致患者发生肥胖的几率为30%～70%，这不仅使患者内分泌及糖脂代谢紊乱进一步加重，远期还将增加子宫内膜癌、糖尿病、心血管疾病等风险[27]。因此，临床上早诊断、早治疗PCOS具有重大意义。

肥胖型PCOS患者多合并胰岛素抵抗，西医临床治疗的一线药物为二甲双胍等胰岛素增敏剂。此类药物通过降低血糖、增加胰岛素敏感性及调节颗粒细胞功能来改善胰岛素抵抗症状。此外，有研究表明二甲双胍不仅能降低患者体重，还具有提高排卵率、妊娠率和子宫内膜容受性的功效[28]。二甲双胍与复方口服避孕药、螺内酯等联合用药，可调整月经周期、降低雄激素水平；伴不孕者，用克罗米芬、来曲唑等促排卵药物或腹腔镜下卵巢打孔术等治疗可提高患者排卵率，从而提升妊娠率。以上治疗虽起效快，但患者易出现恶心、腹泻等症状，且长期使用或损伤肝功能，甚至导致卵巢过度刺激征等不良反应[29]。

中医学中未曾记载PCOS的病名。随着中医妇科学发展迅速，根据其临床特征及表现，此病被归属于“不孕”“闭经”“月经后期”等范畴。按中医体质学分析，肥胖型PCOS以痰湿质、湿热质为主。此类患者平素嗜食肥甘厚腻，致使脾胃受损，机体痰湿壅盛而为病[30]。脾主运化水谷精微，若脾气虚衰，无力布散津液，留于体内日久，则化为痰饮膏脂。结于皮毛肌肉之下，可见形体肥胖；囤积于五脏六腑之内，壅塞气机，阻滞冲任，血海不得满盈，则见月经延迟、闭经；痰湿粘腻，脾阳不升，将影响排卵，阻碍受孕；痰湿郁而化热，湿热熏蒸肌肤则发为多毛、痤疮；湿热内生损伤津液，日久则阴虚燥热，损耗津液发为消渴[31]。痰饮水湿既是病理产物又是病理因素，因此，治疗时以燥湿化痰、理气调经为原则，中药以苍附导痰汤为基础方。

苍附导痰汤源自《叶天士女科诊治秘方》，方中二陈汤燥湿化痰，健脾和胃，以绝生痰之源；苍术性味辛苦，善燥湿健脾；南星燥湿豁痰，配合苍术，使二陈汤理湿除痰作用增强。香附芳香辛散，行气分而散六郁，入血分而通脉络，为血中之气药；枳实苦酸微寒，理气消积，化痰散痞；二者协同可疏解肝郁，行气导滞，通阳达郁，气行则痰消。陈皮辛苦性温，辛能散，苦能燥，温能补，理气调中，燥湿化痰。半夏本主痰饮，其体滑而味辛性温也，涎滑能润，辛温能散亦能润，经炮制后的法半夏，其温燥之性受制，而化痰又润下之力骤显。茯苓淡渗利湿，益脾助运；甘草补脾和中；生姜散寒调中化痰，并可解半夏、南星之毒。诸药相伍，荡涤痰湿，行气活血，消痰通络，气血运行得畅[32]。再根据患者不同的临床症状，在原方基础上调整药物，体现中医辨证施治的核心思想。据现代药理学[33-34]证明，苍附导痰汤通过调控关键靶点，介导基因转录，调节炎症微环境而改善胰岛素抵抗；通过调节雌激素信号通路而改善卵巢功能；通过参与调控脂质代谢、白介素免疫调节信号、类固醇激素生物进程等发挥治疗作用。

此次Meta分析通过对纳入的14篇文献进行系统评价得出结果，治疗组在提高患者临床治疗总有效率及排卵率，降低BMI、Homa-IR、FSH、LH、T、E2水平，效果更佳于对照组，差异具有统计学意义。而对于降低患者PRL水平，两组治疗效果相当。由于纳入文献数量有限，文献样本量偏小，且试验均未提及分配隐藏和盲法，因此本研究潜在偏倚风险，或影响系统分析结果的可靠性。期待今后临床研究扩大试验样本，提高科研质量，为最大程度发挥中西医结合治疗PCOS的优势提供客观的循证医学证据。