替罗非班治疗卒中预警综合征的疗效及安全性观察

林传行

（贺州市人民医院神经内科，广西 贺州 542800）

卒中预警综合征（Stroke warning syndrome,SWS）[1]是一种脑卒中,以反复发作、持续时间短、易逐渐加重为特征。有相当一部分患者在接受溶栓治疗后，仍存在病情进展的情况。我院对静脉溶栓后仍出现症状波动的卒中预警综合征患者使用替罗非班进行治疗，取得了良好的效果。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准: （1）24 h 内有3 次或3 次以上的短暂、固定和局灶性神经功能障碍症状，符合卒中预警综合征的诊断标准，表现出运动和(或) 感觉症状, 伴或不伴构音障碍，无皮质损害表现；（2）给药前，至少处于1 次临床发作中，发作持续时间＜6.0 h，参照中国急性缺血性脑卒中诊治指南，予标准流程静脉溶栓；（3）至少完成1 次临床随访（从开始治疗到随访的时间≥3 个月）。排除标准: （1）头部 CT 或 MRI 提示颅内出血；（2）MRA、CTA 或DSA 等血管检查显示，颈部或颅内的责任动脉出现严重的狭窄或闭塞；（3）伴有多器官衰竭；（4）出血性体质或有出血性疾病的患者；（5）有溶栓和抗栓的禁忌证。收集2020—2022 年在贺州市人民医院神经内科住院的接受静脉溶栓治疗后仍出现症状波动，并序贯给予替罗非班治疗的卒中预警综合征患者13 例作为观察组，其中男8 例,女5 例；年龄（56.69±6.39）岁；其中内囊预警综合征9 例, 脑桥预警综合征4 例。另收集2017—2019年在贺州市人民医院神经内科住院的接受静脉溶栓治疗后仍出现症状波动，并序贯给予氯吡格雷或阿司匹林治疗的卒中预警综合征患者11 例作为对照组，其中男6 例, 女5 例；年龄（58.36±5.26）岁；其中内囊预警综合征9 例, 脑桥预警综合征2 例。两组的性别组成、平均年龄、入院NIHSS 评分、吸烟史、饮酒史、合并高血压和糖尿病比率等无显著性差异(P＞0.05) ,具有可比性，见表1。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 观察组在静脉溶栓后24 h 内再次出现症状波动，急查头颅CT 排除脑出血后予替罗非班静脉泵入，按每分钟0.1 μg/kg 走速持续泵入，维持24 h，在停用替罗非班前4 ～6 h 予口服75 mg 氯吡格雷+100 mg 阿司匹林肠溶片抗血小板聚集；对照组在静脉溶栓后24 h 内再次出现症状波动，急查头颅CT 排除脑出血后予口服氯吡格雷75 mg 或阿司匹林肠溶片100 mg，24 h 后使用75 mg 氯吡格雷+100 mg阿司匹林肠溶片。两组病人都给予对症支持治疗，包括强化他汀治疗、改善脑代谢、调节血压等。

1.2.2 疗效评估 （1）统计使用药物后仍出现TIA 样症状发作的患者；（2）出院前完善头颅MRI，统计出现DWI 高信号的患者；（3）评估出院时NIHSS 评分；（4）记录随访发病90 d 后的mRS 评分。

1.2.3 不良事件 经临床观察及影像学评估，如实记录病例出现脑、胃肠道、尿道、口鼻等器官出血的情况。

1.2.4 统计学分析方法 采用SPSS 28.0 软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者用药后出现TIA 样症状发作情况比较

观察组：11 例再次出现TIA 样症状发作, 出现率84.62%。对照组：10 例再次出现TIA 样症状发作,出现率90.91%。两组TIA 样症状发作患者比例相近，差异无统计学意义(P＞0.05) 。见表2。

表2 两组患者治疗后情况比较

2.2 两组患者24h 内TIA 样症状停止发作情况比较

在24 h 内，观察组中有8 例患者的TIA 样症状停止发作，24 h 后未再出现TIA 样症状发作，控制率61.54%；对照组中有2 例患者的TIA 样症状停止发作，24 h 后未再出现TIA 样症状发作，控制率18.19%。观察组用药后24 h 内TIA 样症状停止发作患者的比例明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05) 。见表2。

2.3 两组患者出院时NIHSS 评分情况比较

出院时，观察组NIHSS 评分（1.846±1.344）分，对照组NIHSS 评分（3.909±2.586）分，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05) 。见表2。

2.4 两组患者进展为脑梗死情况的比较

观察组出院前完善头颅MRI 时发现10 例DWI高信号, 进展为急性脑梗死的比率为76.92%；对照组出院前完善头颅MRI 时发现10 例DWI 高信号, 进展为急性脑梗死的比率为90.91%。两组患者进展为脑梗死患者比例相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.5 两组患者3 个月后mRS 评分比较

观察组患者3 个月后mRS 评分(0.923±0.264)分,对照组为(1.818±0.295) 分。观察组3 个月后mRS 评分明显优于对照组(P＜0.05)。见表2。

2.6 两组患者不良事件发生情况

观察组有2 例出现牙龈出血，对照组有1 例出现牙龈出血，均为一过性，予棉球压迫后出血停止，未发现其他部位出血，两组出血等不良事件发生比例比较，P＞0.05。见表2。

3 讨论

卒中预警综合征最初是由澳大利亚的Donnan等[2]提出的。其认为，卒中预警综合征是24 h 之内重复发生至少3 次刻板样发作的短暂运动、感觉障碍症状，涉及面部、上肢、下肢的2 个或2 个以上部位，且没有皮层受累表现的一类临床综合征。Staaf 等[3]则将发生卒中预警综合征的时间范围设定为72 h，随后又有研究将这一范围界定为48 h 及7 d，按累及部位可分为内囊预警综合征、脑桥预警综合征、胼胝体预警综合征[4-5]。

卒中预警综合征在临床上并不多见，在其发生发展的早期阶段，有很高的向脑梗死进展的危险。其7 d 内进展为脑梗死的概率达60%，且临床预后不良[6]。研究表明，卒中预警综合征的发病机理复杂，临床特征为病情反复发作、逐渐恶化，易发展为永久性脑梗死，预后较差。有研究[2-3]提示在积极的治疗下，仍有高达71.2% ～87.5% 的患者转化为脑梗死。卒中预警综合征的发病机制尚不十分明确，有研究提出可能的发病原因包括穿支动脉低灌注、血流动力学改变、梗死周边去极化、大动脉狭窄、血管炎等[7-10]。

TASSI 等[1]对18 例接受rt-PA 静脉溶栓治疗的卒中预警综合征患者的研究显示, rt-PA 静脉溶栓治疗未能使患者获益，但安全性较好。本研究中的卒中预警综合征患者均是在经过静脉溶栓之后，仍出现不同程度的症状波动、进展，也间接提示卒中预警综合征经静脉溶栓后仍可能进一步进展，这与国际上的研究结果是一致的。随着近几年MRI 血管壁高分辨成像技术的出现，有研究提示在CTA 或MRA、DSA 上没有阳性发现的卒中预警综合征患者，应用MRI 血管壁高分辨成像技术可以发现卒中预警综合征病灶的责任穿支动脉壁上有不稳定斑块[11-12]，而不稳定斑块容易破裂，反复形成血栓，这也为卒中预警综合征的反复、刻板发作现象提供了一定的理论支持。有研究指出，溶栓药物对卒中预警综合征患者的治疗效果欠佳是溶栓后卒中预警综合征仍容易反复发作的原因之一[13]。在本研究中，大部分卒中预警综合征患者经常规的MRA 或CTA 检查都未发现明显大血管狭窄，使用替罗非班治疗经静脉溶栓后仍存在症状波动的卒中预警综合征取得了良好的效果。替罗非班是一种新型的抗血小板药物[14]，它可以与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体结合，从而对血小板的聚集进行抑制。与血小板聚集有关的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体，是血栓形成的终极公共途径[15]。研究表明，替罗非班具有起效快、高效、可逆的特点〔静脉使用5 min 起效，达峰时间＜30 min，1 h 内可达到稳定血药浓度，半衰期短（1.4 ～1.8 h）〕，而口服阿司匹林或噻吩吡啶类抗血小板药物起效相对较慢。替罗非班相对于阿司匹林或噻吩吡啶类抗血小板药物具备快速终止缺血性脑血管病的复发、临床症状进展等优点，同时出血风险相对较低[16]，而考虑到患者使用了静脉溶栓药物，出血风险较高，我们使用的剂量是0.1 μg/kg 每分钟维持24 h，前30 min 并没有使用负荷量。在采用替罗非班治疗后，卒中预警综合征患者的症状得到有效控制，发作频次、NIHSS 评分、转化为脑梗死患者比例降低，同时并未增加出血风险。阿司匹林、氯吡格雷起效慢，即使采用负荷剂量仍需要4 ～6 h 起效。国内最新急性缺血性脑卒中诊治指南[17]中指出，在溶栓后24 h 内可酌情使用阿司匹林、氯吡格雷等常规抗血小板药物。对照组病例只是进行常规剂量单抗治疗（阿司匹林100 mg 或氯吡格雷75 mg），起效慢，血药浓度不足，因而疗效差，病人症状难以控制，容易进一步加重。在国际上类似研究中，使用替罗非班治疗卒中预警综合征取得了良好的效果。Li 等[18]曾选取23 例内囊预警综合征患者进行研究，其中15 例使用替罗非班治疗，8 例未使用替罗非班〔使用阿司匹林和（或）氯吡格雷、阿替普酶〕治疗。在替罗非班治疗组15 例患者中，有4 例是因用阿替普酶溶栓后病情加重而再次使用替罗非班治疗的。所有患者使用替罗非班的方法均为前30 min 予负荷剂量每分钟0.4 μg/kg 注入，然后以每分钟0.1 μg/kg 继续治疗。9 例患者（60%）在使用替罗非班负荷剂量之后症状完全消失，没有再出现类似TIA 样症状发作。在使用替罗非班治疗后，有11 例患者（73.3%）在24 h内NIHSS 评分降低至0 分，3 个月预后良好率（mRS评分≤2 分）为100%（15 例）。在非替罗非班组8例患者中，有2 例接受了阿替普酶静脉溶栓。在24 h内，仅2 例患者（25%）的NIHSS 评分降低至0 分，3 个月预后良好率（mRS 评分≤2 分）为87.5%（7例）。两组24 h 内NIHSS 评分降低至0 分比率、3 个月预后良好率对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示替罗非班在治疗卒中预警综合征上具有更好的疗效。两组患者住院期间未出现颅内出血等严重不良事件，提示替罗非班在治疗卒中预警综合征上安全性较好，其中有4 例患者在使用替罗非班前，已经使用阿替普酶溶栓，提示静脉溶栓后使用替罗非班的安全性较好。在我们的研究中，两组出血等不良事件发生比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示静脉溶栓后使用替罗非班是安全的。有指南指出使用静脉溶栓药物后2 h，必要时可使用替罗非班[19]。在我们的研究中，病人在溶栓后表现出了不稳定的症状，再次检查头部CT，排除了脑出血的可能，立即予替罗非班治疗。考虑到出血风险，按每分钟0.1 μg/kg 的剂量治疗，这可能是导致在我们的研究中，大部分患者在使用替罗非班初期仍存在症状波动的原因，而用药后24 h 内TIA 样症状停止发作患者的比例达61.54%，说明替罗非班控制卒中预警综合征的效果良好，与国际上的研究基本一致。在国内外多项研究[18,20-21]中，阿替普酶溶栓后的卒中患者立即使用替罗非班负荷剂量，并未增加出血风险，提示静脉溶栓后使用替罗非班的安全性较好。在Li 等的研究中，有4 名患者在使用替罗非班后仍出现症状波动，再次使用负荷剂量（前30 min 予负荷剂量每分钟0.4 μg/kg 注入，然后以每分钟0.1 μg/kg 继续治疗）替罗非班后，患者的症状立即得到控制，未再波动，其中2 名患者为溶栓后患者，提示在症状反复波动卒中预警综合征的治疗中可尝试使用更大剂量的替罗非班使患者获益，但该研究的样本量较小，研究结论尚需通过大样本随机对照试验加以验证。在我们的研究中，对照组仅接受了单抗治疗，主要是在静脉溶栓后24 h 内使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物。根据最新中国急性缺血性脑卒中诊治指南[17]，在排除脑出血的前提下，可于静脉溶栓24 h 内根据病情酌情使用抗血小板药物。抗血小板药物使用不足可能是本研究中对照组疗效不佳的原因之一。目前有很多研究[22-24]提示静脉溶栓后，可进行双抗治疗，甚至是负荷剂量（阿司匹林100 mg+氯吡格雷300 mg）抗血小板聚集治疗。对于静脉溶栓后出现症状波动的卒中预警综合征患者，联合使用阿司匹林100 mg+ 氯吡格雷300 mg 进行强化抗板治疗可取得一定的疗效。但与该疗法相比，联合使用替罗非班的疗效更佳[18]。

综上所述，在静脉溶栓后仍出现症状波动的卒中预警综合征患者使用替罗非班进行序贯治疗是安全有效的，这为使用替罗非班治疗卒中预警综合征提供了参考依据。但本研究样本量较小，观察指标较少，且可能存在抽样偏倚，因此研究结论仍需要大样本的随机对照研究进一步证实。经积极治疗后，仍有部分患者控制治疗效果欠佳，结合国内外文献可知，此类患者可尝试使用负荷剂量替罗非班，甚至多次使用负荷剂量，维持更长时间，以减少卒中预警综合征波动症状，降低卒中预警综合征转变为脑梗死的比例，使患者获益。